卵巢功能減退(DOR)指卵巢中卵母細胞的數量和/或質量下降，抗苗勒管激素 (AMH) 水平下降、竇卵泡數量減少和卵泡刺激素(FSH)水平升高。已報道的DOR的危險因素包括高齡(35歲以上)、更年期提前的家族史、遺傳因素(45、X染色體嵌合、FMR1基因突變等)、卵巢損傷相關的病史(子宮內膜異位症、盆腔結核、盆腔感染等)或卵巢手術史、卵巢相關疾病的化療和盆腔放療史、自身免疫性疾病、吸煙和環境因素等。

        DOR導致患者生殖功能減退，給現代女性帶來極大的生活壓力。提高 DOR 患者的生育能力和生育結果是體外受精 (IVF)臨床應用中最具挑戰性的任務之一。研究人員在改進IVF治療策略的同時不斷的尋找各種特異性的藥物來改善DOR患者的卵巢功能，以獲得更好的治療效果。北京大學第三醫院李蓉教授團隊近期發表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2021年第4期的一篇綜述 Recent progress in the treatment of women with diminished ovarian reserve 通過綜合分析國內外最新的研究結果，深入的探索和闡釋了有關DOR患者治療方式的新見解和新觀點。

        1.人類幹細胞在DOR治療中的新進展

        在過去十年的研究中，人們發現人類羊膜間充質幹細胞 (hAMSCs) 能夠改善卵巢功能。在POF氧化損傷小鼠模型中，hAMSC 移植可以促進小鼠卵泡發育和卵巢顆粒細胞的增殖分泌，從而幫助受損卵巢組織功能恢複。hAMSC 移植還通過刺激表皮生長因子 (EGF) 和肝細胞生長因子 (HGF) 的分泌有效提高顆粒細胞的增殖率，並降低凋亡率。人臍帶源間充質幹細胞 (hUCMSCs) 目前被證明可以通過分泌HGF、血管內皮生長因子 (VEGF) 和胰島素樣生長因子 1 (IGF-1)等旁分泌因子來改善卵巢功能。人類羊水間充質幹細胞 (hAFMSCs) 通過抗 DNA 損傷提高卵巢生理性老化 (OPA)的治療效果。人骨髓源性幹細胞 (BMDSCs) 可以幫助恢複化療引起卵巢損傷的小鼠的生育能力。一項前瞻性觀察性試點研究發現，自體幹細胞卵巢移植 (ASCOT) 後，81.3% 的 DOR 患者的卵巢功能得到改善。

        越來越多的證據表明來源於幹細胞的外泌體與卵巢功能有關。人脂肪幹細胞衍生的外泌體(hADSC-exo)移植可以改善小鼠各個階段卵泡的數量，激活SMAD 依賴性信號通路，從而促進顆粒細胞增殖並抑製凋亡。骨髓間充質幹細胞來源的外泌體通過在化療後卵巢衰竭的大鼠中傳遞 miR-144-5p 預防卵巢濾泡閉鎖。人臍帶間充質幹細胞 (HucMSC-exos) 來源的外泌體通過激活卵母細胞中的磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/mTOR 信號通路和遞送功能性微 小RNA(如 miR-146a-5p 或 miR-21-5p)來刺激原始卵泡發育，並能夠提高老年雌性小鼠卵母細胞的產量和質量。然而，對於幹細胞的深入分析和關鍵分子的識別還需要進一步探索，爭取為無細胞治療策略提供新的模範式基礎。

        2.脫氫表雄酮(DHEA)在DOR治療中的新進展

        DHEA 是一種具有多種生物學作用的雄性類固醇激素，可以起到對抗皮質醇的促炎免疫功能。DHEA 可以通過改善卵泡類固醇生成、增加 IGF-1的水平、作為卵泡睾酮的前體激素、減少非整倍性以及增加 AMH 水平和竇卵泡計數來調節卵巢功能。DHEA可以改善饑餓誘導的活性氧(ROS)產生和線粒體膜電位失衡，通過上調細胞色素c和下調線粒體中的Bax進一步防止顆粒細胞HO23死亡。近年來，DHEA 已被用於治療 IVF 周期中的 DOR 患者。有研究表明，補充 DHEA 可以增加卵母細胞數量和胚胎的產量，提高累積妊娠率和臨床妊娠率。然而當數據僅限於 RCT 時，臨床妊娠率的差異則消失了。綜上所述，DHEA 可能對 DOR 患者具有有益作用，但 DHEA 治療方法及其深入機製仍需進一步研究。

        3.生長激素(GH)在DOR治療中的新進展

        GH 被用作治療不孕症的輔助藥物已超過25年。GH 和 IGF對 MAPK/ERK、Jak/STAT 和 PI3K/Akt 等關鍵信號通路具有調節作用，進而影響細胞分裂和卵巢功能相關的類固醇生成。中高劑量的重組人 GH (rhGH) 顯著增加老年小鼠的竇卵泡水平、可獲得的卵母細胞數量、MII 階段的卵母細胞的比值、ATP 水平、線粒體膜電位和均勻線粒體分布的頻率。臨床研究還表明，接受 GH 治療的患者在 HCG 給藥當天的 1 級胚胎數量、雌二醇和黃體酮水平更高，臨床累積妊娠率較高。然而沒有證據表明接受 GH治療女性的活產率增加。在這方麵，GH 治療對 DOR 患者的作用有待進一步探索和闡明。

        4.褪黑素在DOR治療中的新進展

        褪黑素是由多種細胞產生的具有強大的抗氧化活性的吲哚胺。它可以通過清除自由基，減少卵巢卵泡中的氧化應激來保護卵母細胞和顆粒細胞，促進卵母細胞成熟、受精和胚胎發育。褪黑素治療可以有效抑製 PAR裂解並阻止 AIF 易位進入細胞核，從而降低 GCs凋亡的風險。一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗結果表明，接受褪黑素治療的患者觸發日血清雌二醇水平較高，優質卵母細胞數量和胚胎數量明顯增加，但是臨床妊娠率或其他 ART 結果沒有差異。因此，褪黑激素治療DOR的有效性還需要更多的臨床試驗來證實。

        5.中藥在DOR治療中的新進展

        迄今為止，許多研究都在著眼於中草藥中關鍵成分對卵巢功能，特別是DOR的重要作用。據報道，角果多糖 (PFC) 作為抗衰老分子，在治療後對卵巢功能起到保護作用。此外，PFC 可以通過上調 Bcl-2 並下調 Bax 和 cleaved-caspase-3來抑製衰老小鼠卵巢中顆粒細胞的凋亡。除此之外，益複寧，坤泰膠囊等中藥也被報道可以改善受損卵巢的功能。雖然中醫藥可能對卵巢功能有良好的作用，但仍需進一步探索其具體機製以提高其在臨床治療中的應用。

        6.其他藥物在DOR治療中的新進展

        據報道，短期(2周)應用雷帕黴素可以提高卵母細胞數量和質量、促進Gdf 9 和 Bmp15 的表達和線粒體活性升高，增強生育能力並延長衰老女性的生殖壽命。卵巢內輸注富血小板血漿 (PRP)可以改善 POR患者的激素水平和卵巢儲備狀態，提高卵胞漿內單精子注射 (ICSI) 周期的妊娠結局。薑黃素 (CRC) 和辣椒素 (CPS) 作為傳統藥物成分，在環磷酰胺誘導的 POF 模型中也表現出對卵巢功能的保護作用。CRC 和 CPS 可以降低 FSH 和 LH 的血清水平並提高雌二醇和 AMH 的表達。使用CRC 和 CPS治療後卵巢內丙二醛水平顯著降低，而穀胱甘肽和超氧化物歧化酶活性顯著增加，因此減輕卵泡閉鎖、血管充血和黃體周圍出血等組織病理學損傷。免疫增強劑殼聚糖 (COS) 是天然糖類中唯一的堿性氨基寡糖，其可以增加卵泡總數量和各個階段的卵泡的數量，並誘導腹腔巨噬細胞的吞噬能力變強。已有的研究表明COS增加卵巢和免疫器官的器官指數、雌二醇和AMH水平以及卵巢中IL-2和TNF-α的表達水平。此外，COC還可以降低卵泡閉鎖率，從而顯著促進卵巢生殖幹細胞(OGSCs)的增殖，保護卵巢功能。

        隨著DOR患者逐漸增多，尋求臨床醫生幫助的需求日益增大。盡可能的指導患者以改善卵巢功能和提高生殖預後已成為當務之急。目前多種可改善 DOR 女性卵巢功能的治療方案正在逐步應用於臨床治療。在今後的研究中如何對DOR患者做到精準治療並改善生育能力是臨床醫生需要克服的難點及重點，這也為我們探索調節和保護卵巢功能的機製提供了更多動力。

        原始出處：

        Jingwen Yin， et al. Recent progress in the treatment of women with diminished ovarian reserve. Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine， Volume 1， Issue 4， December 2021， Pages 186-189.