目前兒童認知功能研究新手段正獲得長足發展，已經從認知行為、腦神經機製和幹預的角度，闡述兒童認知障礙腦科學研究成果。兒童青少年階段是個體腦和行為發育的關鍵期，大腦的可塑性較強，基於腦科學的研究及早對患兒進行評估和幹預有助於改善兒童認知神經發育，促進兒童長期社會預後。

1.細胞移植

        近年大量研究表明，多種細胞通過細胞替代、特定神經遞質的釋放和神經營養因子的產生分泌，達到神經修複的作用。

        ①神經幹細胞：有望幫助腦瘤患者修複認知。穿透性彈道性腦損傷，在移植人神經幹細胞分化後的神經元，認知缺損獲得改善。神經祖細胞移植促進神經保護，增強海馬神經發生，改善創傷性腦損傷後的認知結果。

        在阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)APP/PS1模型中，人神經幹細胞移植通過增強神經元連接性和代謝活性來修複其認知缺陷。NSC衍生的膽堿能神經元樣細胞的移植改善了APP/PS1轉基因小鼠的認知功能。人NSC移植促進受照射腦的長期恢複，其中海馬內幹細胞移植有助於保持認知功能。

        注射的NSCs可以通過替換表達多種長時程增強(Long-termpotentiation，LTP)的認知相關蛋白的神經元細胞類型來挽救APP/PS1轉基因小鼠的認知缺陷。Acharya等利用齧齒動物化學大腦模型，發現慢性環磷酰胺治療可顯著降低旨在詢問海馬和皮質功能的行為任務。

        當動物在停止化療後1個月接受試驗時，海馬內移植人神經幹細胞(NSCs)可解決所有認知障礙。在移植動物中，移植細胞存活(8%)，並沿神經元和星形膠質細胞譜係分化，在這些譜係中，認知能力的提高與神經炎症的減輕和宿主樹突的增強有關。NSCs移植顯著減少了環磷酰胺治療後腦內激活的小膠質細胞數量。

        在化療後，海馬齒狀回和CA1亞區內的顆粒細胞和錐體細胞神經元的樹突複雜性顯著降低，NSCs移植消除了不良影響。研究結果證明NSCs的顱內移植可以通過一種營養支持機製逆轉化學性腦的有害作用，該機製涉及神經炎症的減輕和保存宿主神經元結構。

        ②嗅鞘細胞：移植通過激活核因子樣2(Nuclearfactor-like2，Nrf2)和血紅素氧合酶1(Hemeoxygenase1，HO-1)(nrf2/ho-1)信號通路，減輕慢性腦低灌注誘導的認知功能障礙和腦損傷。嗅鞘細胞和神經祖細胞的共同移植可能是紅藻氨酸誘導的大鼠認知功能障礙模型功能恢複的更好方法。

        ③嗅球神經幹/祖細胞：成人嗅球神經幹/祖細胞表達人神經生長因子(Humannervegrowthfactor，hNGF)恢複AD大鼠模型的認知缺陷。

        ④骨髓間充質/單核細胞：移植通過上調慢性腦灌注不足大鼠海馬GABA能係統，改善認知障礙。氯化鈷對HIBD大鼠認知功能恢複過程中BMSC的旁分泌作用。氯化鈷激活BMSCs中的HIF-1α信號。氯化鈷預處理的BMSC培養基可能通過誘導長時程增強(InducingLong-termpotentiation，iLTP)來影響神經保護，這可能與GluR2的表達有關。低氧預處理對骨髓間充質幹細胞的旁分泌作用可能在低氧和缺血性腦損傷的新型細胞治療策略中有應用價值。

        骨髓單核細胞降低慢性癲癇大鼠的癲癇發作頻率並改善其認知功能。骨髓基質細胞移植減輕大鼠慢性腦缺血所致的認知功能障礙。腦損傷後2個月，胎兒神經幹細胞對某些認知功能參數有較強的影響。成人或胎兒骨髓間充質細胞在腦損傷3個月後的療效較高。

        ⑤人臍帶間充質細胞：移植通過減少氧化應激和促進海馬神經發生，改善AD小鼠的認知功能。Cui等研究了大鼠腦中動脈閉塞致腦卒中後，間充質細胞靜脈移植對認知功能恢複的影響。腦卒中後2周和5周的分析表明，大腦中動脈閉塞後3天間充質細胞移植可減少腦損傷麵積，維持認知功能，降低實驗動物的死亡率。

        ⑥人臍血來源的單核細胞：移植可能是治療病毒性腦炎神經精神和神經行為後遺症的一種潛在治療策略。

        ⑦人脂肪源幹細胞(HumanAdipose-derivedstemcells，hADSCs)：靜脈移植可保護腦免受外傷性腦損傷引起的神經退行性變和運動和認知障礙的影響，hADSCs是治療腦外傷的理想細胞，而分泌體中的長非編碼RNA(LongnoncodingRNAs，lncRNAs)是細胞治療的重要機製。

        ⑧胚胎幹細胞：研究表明，在受照射的大腦中使用人類幹細胞移植可以改善輻射誘導的認知功能障礙。發現人胚胎幹細胞和人神經幹細胞(hNSCs)的海馬內移植在顱照射後1和4個月在功能上恢複了大鼠的認知。iPSC-hNSCs改善放療後認知益處與神經炎症減少有關。ESC衍生的基底前腦膽堿能神經元改善小鼠模型中與AD相關的認知症狀。

        ⑨多能幹細胞：蛋白誘導的多能幹細胞可改善AD小鼠模型的認知功能障礙，並減少aβ的沉積。Cha等在人iPS細胞衍生的神經細胞移植後恢複人APP轉基因小鼠認知功能障礙，移植和宿主神經元可通過大腦皮層和海馬中的神經遞質分泌形成正反饋回路，從而減輕癡呆模型小鼠的認知功能障礙。豐富環境和誘導多能幹細胞治療相結合，可改善外傷性腦損傷後的認知和運動功能。

        ⑩內皮祖細胞：研究證實，體外培養的內皮祖細胞移植可以修複轉基因AD小鼠的血腦屏障，改善其認知功能。EPCS能上調緊密連接蛋白的表達，修複BBB緊密連接功能，刺激血管生成，促進Aβ清除，減少神經元丟失，最終改善認知功能。

        骨髓源性小膠質細胞：可改善AD小鼠模型的腦澱粉樣蛋白病理學和認知損害。腸孤立膠質細胞：自體移植能夠改善β澱粉樣蛋白誘導的神經變性的神經病理學變化和恢複認知缺陷。

2.藥物

        ①粒細胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor，GCSF)：作為骨髓幹細胞動員劑，可動員外周血骨髓基質細胞和造血幹細胞向中樞係統的遷移，分化為神經細胞和膠質細胞，促進腦缺血損傷的修複。海馬是近事記憶信息轉變、貯存的重要部位，也是缺血損傷的敏感區域，其損傷可致學習記憶等認知障礙。

        舒細記等探討GCSF對亞急性腦缺血老齡鼠認知障礙及神經損傷的修複作用，發現在腦缺血亞急性期，GCSF可動員外周血骨髓幹細胞向大腦遷移，通過增殖、分裂、分化等過程，促進了海馬錐體細胞增生。同時，外周血骨髓幹細胞遷移至大腦後與腦組織相互作用，增加自分泌和旁分泌神經營養因子，抑製細胞的凋亡，有利於受損組織在病理學層麵的修複再生，進而在整體行為學層麵表現為學習記憶功能的有效改善。

        ②環孢菌素A：介導的內源性神經前體細胞(neuralprecursorcell，NPC)激活促進中風小鼠模型的認知恢複。CsA治療激活NPC細胞群，促進NPC遷移到損傷部位，並在長期治療後改善認知恢複。

        ③褪黑素：短暫性全腦缺血(transientglobalcerebralischemia，tGCI)後的長期褪黑素治療通過恢複髓鞘、增加與ERK1/2信號激活密切相關的少突膠質細胞以及增加缺血腦區的穀氨酸突觸來改善認知缺陷。

3.其他

        研究表明，高壓氧治療後創傷性腦損傷患者循環幹細胞增加，認知能力提高。富集膳食中的Omega-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)可以顯著改善TBI後的認知缺陷。創傷性腦損傷後重複和延長的Omega-3脂肪酸治療能增強長期組織修複和認知恢複，促進大腦重塑。

        經外科領域的醫生也越來越重視兒童易並發的各種認知障礙，對放化療與麻醉可能導致認知障礙的風險不斷獲得深入的探討和研究成果積累。而多種治療手段，包括各種藥物研發與使用、細胞移植神經修複等的研究方興未艾，獲得一定的效果，協同治療策略是重要的提高療效的方向。

        一些成果正在從基礎研究向臨床實踐轉化。相信隨著醫生對兒童神經、軀體疾病伴有的一些認知功能損傷的特征認識的提高，大力加強對兒童認知發育功能障礙的篩查，在診斷層麵高度關注疾病早期診斷指標，不錯過疾病治療以及神經心理發育康複的最佳時機。研究與采用更有效的修複治療方案，將在患兒的早期階段為其未來的一生的健康發育奠定更好更堅實的基礎。

        來源：陳琳,何玲,高穎,耿慶文.小兒神經外科認知障礙修複研究進展[J].浙江創傷外科,2021,26(04):803-805.