1.流行病學特點及臨床表現

        1.1流行病學特點

        CNC是主要位於大腦深部中線透明隔區及側腦室內的一種中樞神經係統罕見腫瘤，占全部原發性顱內腫瘤的0.1%～0.5%。在2016年WHO中樞神經係統腫瘤分類中，CNC被歸類為神經元和混合性神經元膠質腫瘤，WHO分級為Ⅱ級;一般認為其預後較好。CNC好發於中青年，多見於20～40歲，30歲左右的發病率最高，男女發病比率大致相等。在1982年Hassoun首次報道CNC前，其往往被誤診為腦室內少突膠質細胞瘤或室管膜瘤。

        1.2臨床表現

        CNC好發部位多位於側腦室內鄰近室間孔區，因易堵塞室間孔使腦脊液循環受阻而發生腦積水。故臨床表現以進行性顱內壓增高為主要症狀，如頭痛、惡性、嘔吐、視力下降及視乳頭水腫，部分患者可表現為意識障礙;而顱高壓係顱內占位性病變最常見臨床表現，缺乏特異性。事實上某些CNC患者早期存在一些高級神經功能障礙的表現，如記憶力下降、認知功能減退等表現。最近有報道在CNC完全切除後患者的偏執症狀緩解的個例，但這些症狀一般較隱匿，難以及時發現就診。

2.影像學特點及與腦室內腫瘤鑒別診斷

        2.1影像學特點

        CNC在CT平掃上以稍高密度及等密度病變為主，常合並鈣化及低密度壞死或者囊變區;增強掃描常呈中度不均勻強化，病灶周圍常無水腫或輕度水腫。MRI可清晰顯示腫瘤與側腦室壁及透明隔的關係，大多數CNC的T1WI呈不均勻等或稍低信號，T2WI呈不均勻等、稍高或混雜信號;增強掃描有輕至中度強化;DWI上實性部分呈高或稍高信號，囊性、壞死部分為低信號。

        瘤內信號不均勻囊變很少發生於腫瘤的中心而好發於腫瘤的周邊，而常表現“皂泡樣(soap-bubble)”征象。囊變的分隔常常為等信號條索樣結構並與腦室壁、透明隔及胼胝體粘連，形成寬基底征。部分矢狀麵上見病灶與側腦室頂部幕狀相連，可見典型的“扇貝征(scalloping)”。對於診斷的特異性和準確性而言，“扇貝征”比“肥皂泡”外觀更有價值。最新的一項研究顯示，除了以上3種影像學特征外，CNC在MRI上還存在“周圍泡泡征”“液-液平麵”及“寶石征”。

        CNC的磁共振波譜分析(MRS)改變有膽堿(Cho)峰增高，肌酸(Cr)和N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰降低。Shah等研究發現，MRS上存在一個3.55ppm的波峰，認為其為甘氨酸(Gly)所形成，並且該峰可能是中樞神經細胞瘤的特殊標誌。Gly是未成熟神經元組織的重要神經遞質，免疫組化中檢測出的突觸素(Syn)也可能與MRS中升高的甘氨酸峰有關。但目前對於3.55ppm處的Gly峰是否為CNC的特異性波譜峰仍存在爭議，有報道在部分室管膜瘤及低級別膠質瘤中也存在著Gly峰，並認為該峰可能僅為MI(肌醇)而非Gly形成的波譜峰。

        2.2鑒別診斷

        CNC常需要與一些側腦室內的其他常見腫瘤在影像學及臨床上進行鑒別診斷。

        2.2.1室管膜瘤

        病變容易累及腦室旁組織，常伴水腫;MRI增強掃描呈顯著不均勻強化。而絕大部分的CNC在CT和MRI上無瘤周水腫及侵襲腦實質的征象。

        2.2.2室管膜下瘤

        發病於中老年人，男性居多。病變常呈類圓形、橢圓形或分葉狀，境界清楚;FLARE上為高信號，T1WI增強掃描常無強化效應。

        2.2.3室管膜下巨細胞形星形細胞瘤

        多見於伴有結節性性硬化症的青少年患者，T1WI增強掃描呈明顯均勻強化。除了瘤體之外，常常可見到室管膜下或腦實質多發結節，增強後這些結節多無強化。

        2.2.4腦室內星形或少突膠質細胞瘤

        可侵犯腦實質，間變型腫瘤增強掃描呈不均勻明顯強化，腫瘤邊界欠清，邊緣不規則，臨近室管膜可見稍增厚、強化，臨近腦組織中度水腫。

        2.2.5脈絡膜乳頭狀瘤

        發生於側腦室的脈絡膜乳頭狀瘤好發於10歲以前的嬰幼兒，常見於側腦室三角區。MRI檢查示，腫瘤內見斑點狀混雜信號，增強掃描呈明顯均勻強化，腫瘤邊緣呈顆粒狀凹凸不平，常見菜花樣改變;因腫瘤分泌大量腦脊液而常表現為腦積水，瘤體完全浸泡在腦脊液中。

        2.2.6腦室內腦膜瘤

        多見於成年女性。腫瘤好發於三角區，MRI增強掃描呈明顯均勻強化，邊界清楚，邊緣光滑。

3.病理組織學特點及其起源

        3.1病理組織學特點

        3.1.1光鏡下表現

        腫瘤組織由大小一致的圓形細胞組成，細胞形態單一，細胞核均勻，核周圍常有空暈，腫瘤細胞排列呈蜂窩狀、流水線樣或圍繞血管排列成假菊形團樣;這些特征與少突膠質細胞瘤非常相似。腫瘤內有類似神經氈的纖維區細胞核呈圓形或卵圓形，染色質呈細斑點狀;部分腫瘤可伴有鈣化。

        3.1.2免疫組化

        絕大部分腫瘤免疫組化檢查示，突觸素(synaptophysin，SYN)、神經元特異性核蛋白(neuron-specificnuclearprotein，NeuN)、神經特異性烯醇酶(neuron-specificenolase，NSE)為陽性。其中NeuN的特異性較高;故在傳統觀點上認其為神經元來源的腫瘤，目前病理診斷指標也是以這些神經元指標為主。但Kane等研究發現，有部分CNC中表達膠質纖維酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)及神經幹細表麵標記物巢蛋白(Nestin)，這對該腫瘤可能為非神經元起源具有一定的提示意義。

        3.1.3電鏡下表現

        在核周可見較多的神經內分泌顆粒，其含致密核心顆粒和清亮空泡，並可見富含微管結構的突觸。但隻有在SYN及NeuN陰性或難以確定時才采用電鏡檢查，一般不作為首選。

        3.2CNC的起源

        關於CNC的起源一直存在爭議。1982年首次由Hassoun等報道該腫瘤，並在電鏡下發現神經元的超微結構，同時考慮到腫瘤位於腦室中線靠前部位，提出CNC可能起源於透明隔的神經元組織。隨後2003年Sun等通過回顧分析17例CNC的血管造影結果，認為其起源於室間孔區(非透明隔部位)的位於側腦室底部的室管膜下區神經元。兩者共同的理論依據則是腫瘤表達神經元的標誌物。

        Manoranjan等通過觀察神經絲和鈣連接蛋白之間的二分類表達譜，提出存在基於神經元成熟程度的CNC的組織學亞型。隨著幹細胞研究的迅猛發展，目前一些研究通過對CNC的體外培養試驗，發現該腫瘤細胞在不同培養基的條件下既可保持其神經元分化，又可以向膠質細胞轉化，認為其可能起源於側腦室壁室管膜下區在成年期仍具有雙向分化潛能的幹細胞。

4.治療方式及分子標誌物判斷預後的價值

        4.1治療方式

        目前多數觀點認為手術全切是CNC最佳的治療方式。與不完全切除相比，完全切除CNC與更好的的局部腫瘤控製率和更長的無進展生存期有關。經皮質側腦室入路和經縱裂-胼胝體入路是治療CNC最常用的兩種手術方式。經額皮質入路比經縱裂-胼胝體入路更容易暴露側腦室的額角，但對側腦室的顯露有限，有些時候需要橫斷皮質，與胼胝體切開相比術後神經功能受損的風險更高。

        總體來說，如腫瘤主體位於一側側腦室(多局限於側腦室前角)，可采用單額皮質入路;如腫瘤位於單側腦室體部或雙側側腦室或第三腦室，可選用經縱裂-胼胝體入路。然而，超過一半的CNC不能完全切除，即使在完全切除後，也有部分患者複發的報道。此外，由於CNC位於腦室內較深的位置，與重要結構如丘腦、穹隆毗鄰，術後並發症和死亡率不容忽視。

        放射治療尤其是立體定向放射治療現在已經在CNC的輔助治療中已經起到越來越重要的作用;尤其是對於有腫瘤殘餘及複發的病例。對於腫瘤手術全切的患者，Gondi等研究表明，術後全腦放療在控製腫瘤生長和改善生存率方麵並沒有明顯獲益，反而可能增加記憶力障礙及放射性腦病等並發症發生的風險。對於次全切或者部分切除的患者，立體定向放射治療在控製殘餘腫瘤的局部生長率方麵的療效已有不少報道，在能否改善該類患者的生存率方麵仍然存在爭議。化療隻在少數病例研究報道中作為手術或者放療之後的輔助治療方法。目前尚無明確的化療藥物推薦，化療在治療CNC中的作用還需要更多樣本和更長時間的觀察隨訪來證實。

        4.2分子標誌物與預後判斷

        大部分CNC的增值指數(MIB-1)不高，為2%～3%。Kaur等認為4%的MIB-1是一個臨界點，如果MIB-1>4%，則腫瘤的局部控製率和患者的總體生存相對較差;該指標對於腫瘤全切或部分切除行輔助放療後患者的預後判斷價值更大。但也有研究認為MIB-1是否與預後相關並不確定，而且該指標的臨界值目前也存在爭議。

        CNC其他分子標誌物與預後之間的關係亦不清楚，但已有研究報道其具有複發傾向的亞群可能與GFAP、Nestin等分子標記物的陽性表達相關，並推測該亞群可能起源於神經幹細胞。

5.腦室外神經細胞瘤

        Ferrol等於1989年報道了與側腦室內CNC有相同組織形態學表現的側腦室外腫瘤。隨後，一些發生在側腦室係統之外的，位於其他部位的，與中樞神經細胞瘤有著相似組織形態學表現及免疫組化表型，乃至超微結構的腫瘤被報道;有的腫瘤甚至發生在側腦室外的遠隔部位如脊髓等。

        在1997年Gangaspero等首次提出了腦室外神經細胞瘤這一概念，該腫瘤目前報道不足100例。在2016年WHO中樞神經係統腫瘤分類中，腦室外神經細胞瘤作為獨立的類型從CNC中單獨列出，但兩者使用相同的疾病編碼(ICD-9506/1)，都屬於神經元和混合性神經元-膠質腫瘤。腦室外神經細胞瘤的臨床及影像學表現與CNC存在一定差異。最新的研究顯示，輕中度的瘤周水腫、鈣化、瘤內出血、血管流空影是腦室外神經細胞瘤的影像學特征。

        腦室外神經細胞瘤有更大的增值潛能，臨床上更容易複發;目前其治療方式的選擇與CNC相同。由於缺乏大樣本的研究，其最佳治療方法及其在起源、分子生物學行為及與CNC的關係等方麵有待進一步研究。Sievers等最近的一項研究通過分析拷貝數譜和DNA甲基化陣列數據，得出FGFR1-TACC1融合是腦室外神經細胞瘤甲基化組內的獨特重複出現的特征(60%)。與之相比，CNC特異性的分子特征至今尚不清楚。

6.存在的問題及展望

        對於CNC的認識及診療，目前臨床上還存在許多的困惑。CNC出現因腦積水引起顱內壓增高等明顯臨床症狀前，其相關高級神經功能障礙對疾病的早期發現是否有提示意義?CNC毗鄰穹窿等邊緣係統，在患者出現相關認知或精神障礙時，若及時行影像學檢查發現早期病變，可能有利於腫瘤全切或減少術後並發症的發生，而改善患者的預後。磁共振波普技術在神經腫瘤的診斷中起到越來越重要的作用，Gly峰及其相關數值如Gly/Cr是否可以作為CNC術前特征性的影像學表現，為其術前診斷提供可靠依據?CNC是起源於側腦室內神經元還是幹細胞成分?幹細胞起源假說似乎更能解釋該腫瘤既能向神經元又能向膠質細胞分化的現象，以及部分腫瘤中表達Nestin及GFAP的原因。

        CNC的預後與治療方式的選擇及其分子標誌物之間的關係?明確術後放射治療與患者預後的關係，可以在麵對瘤體較大難以全切的患者時，做出更加合理的選擇。在分子標誌物對膠質瘤的預後與治療的指導性愈加明確的今天，弄清楚CNC的分子標誌物與預後之間的關係，對於CNC術後的進一步治療的指導或許起著關鍵性的作用。

        CNC與腦室外神經細胞瘤之間存在著怎樣的聯係?CNC與腦室外神經細胞瘤的組織學形態甚至超微結構基本相同，其影像學表現及臨床預後卻存在著很大的差異，這可能與CNC和腦室外神經細胞瘤所處腫瘤的微環境或者是其所表達的分子特征的不同相關;腦室外神經細胞瘤預後的改善也許能從中找到突破口。這些問題的解決仍需不斷探索，以進一步提高對該罕見腫瘤的認識及改善患者的療效和預後。

        來源：劉翔浩,牛小東,劉豔輝,毛慶,王翔.中樞神經細胞瘤相關研究進展[J].臨床神經外科雜誌,2020,17(01):109-112.