在過去80多年的歲月裏，FDA的藥品監管曆史曾包含兩個不同的時代：《1938年聯邦食品、藥品和化妝品法案》的頒布，對新藥上市前的安全審查提出了明確需求;《1962年Kefauver-Harris修正案》的出爐，則強調在批準藥物前，還必須提供確切的療效證據。

        日前，在FDA召開的精準給藥劑量研討會上，素有FDA智囊美譽的Robert Temple博士提出，FDA的藥物監管正邁向第三個時代。這位在CDER負責臨床科學，且親曆諸多重大變更的專家眼中，這次變革“沒有立法的催生”，一切在潛移默化中完成。

        理念的變遷

        盡管缺乏明確的立法裏程碑，Temple博士卻特別強調了一件具有裏程碑意義的事件：1985年，特非那定(terfenadine)在美國獲批，治療過敏性鼻炎。由於沒有困倦等不良反應，這款藥物在當時頗受使用者的歡迎。然而在實際使用中，人們卻發現它與其他藥品聯用，可能導致危及生命的心律失常。最終，特非那定於1997年在美國撤市。“當時，特非那定被認為是安全性最高的藥物之一，“Temple博士說道：“這個發現也告訴我們，一款藥物能帶來怎樣的後果。”

        用現在的觀點看，我們過去缺乏對藥物-藥物相互作用的評價，也不了解具體療法的代謝響應。“在工作之初，我們並不了解這些內容，也不知道不同個體的代謝有所差異，” Temple博士評論道：“但現在，仔細研究代謝、藥物相互作用、藥代動力學和群體藥代動力學已是常規。在藥品獲批時，我們就早已了解了這些信息。”

        變化正在發生

        基於這些理念的變革，Temple博士認為，藥品監管的第三個時代，可以被稱為“個體化用藥時代”。作為藥物研發的聚焦點，這個時代“正在全麵展開”。

        在研討會上，他也指出了幾個可能導致潛在個體差異的領域。其中一個領域是“藥代動力學的差異，以及藥物代謝和排泄方式的差異。”比如在腎髒與肝髒出現損傷的患者中，這些差異就很容易被發現。而另一個領域是在“結局(outcome)、臨床終點和生物標誌物方麵的藥效學差異。”如果能夠解釋機理，我們就有可能發現這些差異。但總體而言，個體之間可能存在一些我們無法理解的差異，這會是一個難點。

        Temple博士也提到了實際操作中的一些挑戰。譬如大家雖然早已懷疑不同的用藥者之間存在差異，但從曆史上看，“被記錄在案的藥效學差異相對很少”。這是因為我們一直在關注群體的數據，而沒有關注個體的數據。此外，臨床試驗中也“沒有將個體的劑量-響應作為研究的一個部分”。這造成的結果就是難以發現個體差異。

        另一個挑戰在於業內對亞群結果長期以來的“另眼看待”。這是因為在亞群中的試驗結果，可能會導致錯誤的結論和一些其他問題。他講了一篇論文的例子——這篇論文分析了一項大型心血管臨床結局研究(ISIS-2臨床研究)，得出了一個近乎於玩笑的結論：阿司匹林對天秤座和雙子座的患者無效。

        盡管有著種種困難，但Temple博士指出，目前的情況正在發生變化。“因為我們相信其中的一些差異的確存在，FDA也確有意願做亞群的分析。這已是一種常態。“通過幾條路徑采集的彙總數據通常已經足夠大。如果的確存在問題，那麼我們就可以憑借這些數據檢測出差異。

        熟穀下垂，智者謙卑

        盡管Temple博士見證的這些潛移默化的變化，正在催生一個具有標誌性的藥品監管新時代，但Temple博士的建議看上去卻很溫和：在藥品標簽說明中加入從試驗中采集的更多PK/PD數據;還有除了已經成為常規的大規模結局研究之外，鼓勵更廣泛地采用薈萃分析森林圖(forest plot)來描述亞組數據。

        經曆和主持參與近半個世紀以來FDA在藥品審評方麵的曆次重大進展的Temple博士，憑借其不同一般的經曆和權威性，為研討會的其餘部分奠定了基調。後續的討論總體上集中在促進藥品研發與監管的“文化變遷”，使得針對新藥的具有靈活性、由劑量導引的用藥劑量成為可能。

        後記

        之前在翻譯、整理Temple博士建議在藥品標簽說明中加入PK/PD數據時，筆者想起曾擔任FDA首席律師的Peter Hutt先生講過的，“FDA主要從事物品和有關物品的用詞(標簽說明)的監管(FDA is mostly about regulating things and words about things)。正是這種與產品具體相關的專注，在《1962年Kefauver-Harris修正案》生效後的半個多世紀中，定義了FDA。但這樣的模式，可能並不適合於未來。”在翻譯、寫作本文過程中，更能夠感受到Peter Hutt先生這段簡明扼要的論述的份量。

        正如Temple博士所言，與《1938年聯邦食品、藥品和化妝品法案》，以及《1962年Kefauver-Harris修正案》給FDA藥品監管帶來的前兩次革命性變化不同，這次變化是靜悄悄到來的，將會是逐漸和星星點點般發展。星星之火，可以燎原。若幹年後，當回望Temple博士今天所言的靜悄悄到來的藥品監管的第三次革命性變化時，在將來回望這樣的革命性變化給藥品監管、醫藥行業和病患帶來的進步，就像在今天回望30多年前讀到Alvin Toffler(阿爾文·托夫勒)所著的《第三次浪潮》(The Third Wave)，想起初讀這本書時的震撼，更能夠體會到30多年來實實在在的進步。