7月28日是已故諾貝爾獎得主巴魯克-布隆伯格的誕辰日，為紀念這位乙肝病毒發現者，世界衛生組織2010年5月決定，從2011年開始將每年的世界肝炎日從5月19日變更為7月28日。2016年世界肝炎日的主題是"愛肝護肝 享受健康"。

肝髒是與人體代謝功能有關的一個重要器官，在機體中扮演著去氧化，儲存肝糖，分泌性蛋白質合成等多種重要角色。常見肝髒疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝癌等，這些疾病也是最常見的對人類危害性極大的疾病。

據世衛組織最新數據顯示，病毒性肝炎每年造成140萬例死亡，病毒性肝炎攜帶者目前約為5億人，全球共有20億人感染肝炎病毒，每年約有100萬人因此而死亡。我國法定傳染病係統每年報告超過130萬例病毒性肝炎病例，占報告總病例數的三分之一。病毒性肝炎位居傳染病發病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%。我國每年因乙肝所致直接經濟損失至少5000億元。

本文中小編就盤點了近年來肝炎研究的最新進展，與各位一起學習！

        【1】Cancer Cell：肝髒“保護神” 讓慢性肝炎和肝癌快走開

doi：10.1016/j.ccell.2015.10.001

        在最近發表在國際學術期刊Cance Cell上的一篇文章中，來自德國的科學家對細胞凋亡如何參與脂肪性肝炎和肝細胞癌的發生進行了深入研究。

        在這項研究中，研究人員發現RIPK1能夠通過一種RIPK3非依賴性機製介導肝實質細胞凋亡，這會進一步觸發慢性肝炎和肝細胞癌(HCC)的發生。研究發現RIPK1的這一作用依賴於它的激酶活性，同時還會受到NEMO分子參與的NF-kB依賴性途徑和NF-kB非依賴性途徑的共同調控。之前許多研究隻證明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接參與肝髒穩態維持以及肝髒疾病發生未有研究。

        有研究表明肝髒實質細胞中缺失NEMO分子的小鼠會自發形成慢性肝炎以及HCC，因此推測NF-kB可能在肝髒疾病以及癌症發生中發揮抑製作用。為了對這一觀點進行進一步驗證，研究人員首先在肝實質細胞中特異性消除RelA， c-Rel和RelB以實現對NF-kB的完全抑製，結果並沒有引起自發性HCC，這與NEMO敲除小鼠的表型並不吻合。隨後研究人員在NEMO特異性敲除小鼠中組成型激活NF-kB，小鼠的肝髒得到了保護，沒有發生肝髒細胞損傷和HCC。這就表明NEMO並非通過單一途徑實現對小鼠肝髒的保護。

        【2】PLoS Pathogens：新進展，TGFβ抑製乙型肝炎病毒複製

DOI：10.1371/journal.ppat.1004780

        近日，國際學術期刊plos pathogens在線發表了日本科學家的一項最新研究進展，他們發現在TGFβ對乙型肝炎病毒(HBV)複製的抑製過程依賴於活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)的表達，AID能夠顯著抑製HBV轉錄和病毒DNA合成，最終導致對病毒複製的抑製。

        乙型肝炎病毒(HBV)是導致肝細胞癌發生的一個重要誘發因素。最近一些研究發現APOBEC脫氨酶家族成員能夠通過抑製病毒複製(如HBV和HIV)發揮抗病毒功能。有研究證明APOBEC3G能夠通過促進病毒新合成DNA高突變或抑製逆轉錄過程抑製病毒複製。另一項研究發現AID也具有限製病毒複製的功能，但其中的機製仍不清楚。

        【3】PNAS：腸道群菌或決定乙型肝炎急慢發作

doi：10.1073/pnas.1424775112

        成人獲得乙型肝炎病毒(HBV)感染後，95%自發清除;而> 90%新生兒和1-5歲兒童約30%感染肝炎病毒後卻無法清除，並發展成慢性感染。近日台灣大學的一群學者們解釋腸道菌群或與這種年齡相關的肝炎發作有一定關係。這篇研究發表在最新一期的PNAS上。

        研究人員發現成年小鼠都表現出清除病毒的能力，而年輕小鼠卻沒有。12周大的成年小鼠感染HBV後，5周後病毒清除。而年輕的小鼠感染26周後，仍然有病毒。

        研究人員想檢測腸道菌群的組成是否與HBV感染有相關性。他們對一部分成年小鼠使用抗生素治療。其他成年和年輕小鼠都未使用抗生素治療。一般情況下小鼠在6到8周之間腸道菌群出現實質性的變化，9周後趨於穩定。抗生素治療的小鼠，治療過程中幾乎檢測不到腸道菌群直到治療結束後4天。值得注意的是，治療結束4周後，腸道微生物依然沒有回到類似於未治療的成年小鼠的水平。

        【4】J Exper Med：揭示輔助T細胞抵禦甲肝病毒感染的功能

doi：10.1084/jem.20111906

        輔助細胞通常被認為僅僅可以協助殺傷白細胞來進行保護機體的作用，但是近日刊登在國際雜誌Journal of Experimental Medical上的一篇研究報告指出，輔助細胞或許是抵禦甲型肝炎感染的“排頭兵”。甲肝是一種由甲肝病毒引發的高度傳染的肝病，盡管有有效的疫苗，可以每年世界上有上百萬人都會感染甲肝病毒。

        不像丙肝病毒，甲肝病毒不會建立持續性感染時期，然而在疾病預後還會有20%的病人甲肝疾病複發。研究者揭示，熟知的CD8+殺傷性T細胞在控製丙肝病毒和乙肝病毒感染上發揮著重要作用，這些T細胞可以通過殺滅被感染的肝髒細胞來發揮作用。雖然殺傷過程有損肝髒，可是對於遏製病毒增殖以及疾病的有效治療卻十分重要。

        20年前的一項研究指出，殺傷性T細胞同樣可以控製甲肝病毒的感染，然而Walker教授通過研究急性甲肝病毒感染的時候觀察到了一種非常不同的免疫效應樣式。他發現在有效地殺傷性T細胞產生之前感染可以被很好的控製，甲肝病毒的生長可以變成被CD4+輔助細胞來控製，輔助細胞是協助T細胞發揮免疫效應的一種細胞。在兩個被甲肝病毒感染的動物機體中，輔助T細胞可以分泌很多銀子來抑製病毒生長，當然在這個過程中也會促使肝髒發炎損傷。

        【5】中國科學家發現新的抗乙肝病毒基因

doi：10.1038/ncomms11664

        解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所周鋼橋研究員團隊牽頭聯合國內多家科研機構，從遺傳學、病毒學、功能和分子機製等多個角度，首次發現一種“整合因子複合體”基因INTS10可激活人體先天性免疫功能，發揮抑製乙肝病毒複製的作用。

        這一研究成果揭示了“整合因子複合體”具有此前從未被發現的抑製病原微生物感染的新作用，為其研究開辟了新的方向。同時，有助於深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機製，為有效防治提供了理論依據和新的候選生物靶標。這一研究成果日前發表在《自然·通訊》雜誌上。

        目前中國約有1.2億名乙肝病毒慢性攜帶者，預防和治療慢性乙肝涉及國計民生。為了發現與乙肝病毒慢性感染相關的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團隊牽頭聯合廣西醫科大學、南京醫科大學和中山大學等機構的研究人員，彙集了10000餘例全基因組分型數據，從中篩選出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的對照個體，係統比較了兩組的遺傳學差異。

        【6】Nature：重大突破!乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防禦!

doi：10.1038/nature17170

        乙型肝炎病毒(HBV)的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細胞。慢性HBV感染能夠導致諸如肝硬化和肝癌之類的嚴重健康問題。根據世界衛生組織(WHO)的統計，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，每年殺死將近80萬人。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結束後，這種病毒通常卷土重來。

        在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學、法國裏昂大學和美國吉利德科技公司的研究人員發現我們的細胞如何自我抵禦HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項研究代表著我們對HBV的理解取得重要進展，並且提示著新的開發創新性治療試劑方法。相關研究結果於2016年3月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

        【7】CGH：藥物可阻止孕婦垂直傳播乙肝病毒

doi：10.1016/j.cgh.2014.08.043

        根據美國胃腸病學會臨床實踐雜誌《臨床胃腸病學和肝髒病學》6月刊上刊登的一篇文章稱，抗病毒藥物替比夫定可預防乙型肝炎病毒(HBV)在圍產期的傳播。

        “如果我們減少乙肝的全球發病情況，我們需要首先解決的是母嬰傳播，這是乙型肝炎病毒感染的主要途徑。”研究作者Yuming Wang表示。他來自中國重慶西南醫院傳染病研究所。“我們發現替比夫定不僅可切斷孕婦垂直傳播給嬰兒乙肝病毒的途徑，而且婦女和嬰兒對此藥的耐受性良好。”

        研究人員對450名乙肝病毒陽性的孕婦(這些孕婦體內有非常高的病毒含量，或者在其血液中有非常明顯的乙肝病毒)進行了前瞻性研究，研究時間在懷孕的最後兩個或三個月內。研究過程中，在24到32孕周期間有279名婦女接受替比夫定(600毫克每天)，171名女性因不願意服用抗病毒藥物而作為對照。在嬰兒出生後6個月後，服用替比夫定的母親的孩子沒有一個被檢測為HBV陽性，而對照組中有14.7%的嬰兒被檢測為HBV陽性。

        【8】Gene Therapy：我國科學家利用CRISPR破壞乙肝病毒

doi：10.1038/gt.2015.2

        2月5日，來自軍事醫學科學院放射與輻射醫學院研究所、第四軍醫大學西京醫院、日本京都大學和華中農業大學獸醫學院等處的研究人員，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》發表一項最新研究成果，題為“Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus”。 在這項研究中，研究人員探討了靶定HBV抗原(HBsAg)編碼區的CRISPR/CRISPR相關Cas9係統，在細胞培養係統和活體動物體內的效果。結果表明，CRISPR/Cas9可在體內和體外抑製HBV複製和表達，可能是HBV感染一種新的治療策略。

        乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝髒炎性病變為主，並可引起多器官損害的一種疾病。乙肝廣泛流行於世界各國，主要侵犯兒童及青壯年，少數患者可轉化為肝硬化或肝癌。因此，它已成為嚴重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國當前流行最為廣泛、危害性最嚴重的一種疾病。目前，對乙型肝炎病毒(HBV)感染的治療方法還是有限的。

        【9】Immunity：科學家發現乙肝病毒免疫新機製

doi：10.1016/j.immuni.2014.12.016

        乙型肝炎是中國人群中高發的一類傳染型疾病，乙肝會導致肝功能障礙，肝硬化以及肝癌的發生。引起乙肝的是一種B型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)。

        宿主對外援病原體的入侵具有一係列的抵抗機製。對於病毒來說，其攜帶的DNA或RNA分子能夠被細胞內部的各類感受器分子識別(如病毒5' 磷酸化或雙鏈RNA可以被RIG-I (retinoic acid-inducible gene-I)分子識別)，通過下遊一係列的信號傳遞機製，產生大量I型及III型幹擾素，起到殺傷病毒的作用。然而，目前對於HBV的免疫機製研究還不是很清楚。之前的研究發現：對於HBV的感染，宿主產生的I型幹擾素遠不如HCV(丙型肝炎病毒)的感染。最近，日本北海道大學遺傳醫學研究所的Akinori Takaoka課題組在《immunity》雜誌發表了他們對於宿主抵抗HBV感染機製的最近研究成果。

        【10】Gut：治療丙肝新方法

doi：10.1136/gut.2005.076646

        一項初步研究發現所有急性丙肝患者經過六周的短期直接抗病毒療法治療在隨後的12周後檢測不到丙肝病毒。研究者發起的研究證明sofosbuvir和ledipasvir兩種藥物在六周時間內就足以治療急性丙肝病毒患者。

        丙肝病毒感染者通常發展成急性丙型肝炎， 感染者通過自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期診斷比較罕見，該病通常可能被忽視直到病人已經出現了一些嚴重的肝損傷。 Sofosbuvir 和ledipasvir是一個可能治療慢性丙肝患者的方案。在12周的治療過程中持續病毒學應答(SVR)超過95%。

        “鑒於治療期間sofosbuvir和ledipasvir藥物的高成本和相關副作用的原因， 對於急性丙型肝炎患者來說我們著手評估是否縮短治療時間可能是一個有效的選擇。”德國漢諾威醫學院Katja Deterding說，“我們的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的聯合治療很安全， 患有嚴重肝髒疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治療時間似乎並不妨礙藥物功效。”Heiner Wedemeyer教授說。

        【11】Lancet Infect Dis：全球目前有超過230萬艾滋和丙肝的共感染患者

doi：10.1016/S1473-3099(15)00485-5

        近日，一項來自布裏斯托大學等機構的研究人員發現，目前全球大約有230萬HIV感染者同時還是丙肝感染者(HCV)，相關研究刊登於The Lancet Infectious Diseases雜誌上。其中有超過一半患者(130萬左右)都是注射吸毒者，本文研究發現，相比未感染HIV的個體而言，感染HIV的個體發生丙肝感染的可能性是前者的6倍，這就提示衛生組織個改善HIV/HCV共感染者的相應治療政策。

        目前HIV和HCV感染是全球主要的健康問題，全世界大約有370萬HIV感染者，同時大約有1.15億慢性HCV患者，然而此前很少有研究進行HIV/HCV共感染的研究，本文研究或是首次對HIV/HCV共感染進行的相關研究。文章中研究者對783項醫學研究進行回顧來對患者HIV/HCV共感染進行有效評估，研究者Philippa Easterbrook說道，本文研究不僅揭示了HIV患者感染HCV風險較高，而且還說明注射吸毒人群中發生著HCV的高度流行，至少在80%以上，因此這就需要擴大常規對HIV患者進行HCV感染的檢測，尤其是高風險的個體，同時也應當開發新型高治愈性的HCV療法。

        【12】Science：降解病毒cccDNA或為開發治療乙肝的靶向療法提供思路

doi：10.1126/science.1243462

        乙型肝炎病毒(HBV)可以通過在宿主細胞核內存儲自身的遺傳信息從而得以在宿主細胞內長久存在，其遺傳信息在宿主中通常不會被降解，這就阻斷了許多抗病毒藥物消滅病毒，近日，刊登在國際著名雜誌Science上的一篇研究論文中，來自德國慕尼黑理工大學的研究人員報道了一種新型療法或許可以消滅乙型肝炎病毒。

        目前盡管有針對乙肝病毒的疫苗，但是據世界衛生組織消息稱每年全球大約有超過2.4億人感染乙肝病毒，這些感染者麵臨著肝硬化甚至肝癌的風險，僅在德國就有大約50萬人感染乙肝病毒，常用的抗病毒療法僅能控製病毒，但是並不能完全消除病毒，一旦療法停止，病人機體中的HBV就會重新激活。

        HBV可以持續存活依賴於病毒自身的DNA，也就是cccDNA，這是一種共價閉合的環狀DNA，其通常會在宿主感染細胞中進行大量複製並且儲存，cccDNA可以作為病毒自身複製的模板，為病毒提供基因組和賴以生存的蛋白質。文章中研究者就開發出了一種技術可以選擇性地攻擊並且消除宿主受感染細胞中的病毒遺傳信息，在此過程中並不破壞宿主的細胞功能。

        【13】Nat Genet：漢族人群乙肝病毒易感基因被解析

doi：10.1038/ng.2809

        來自南京醫科大學、江蘇省疾病預防控製中心、上海交通大學等多家機構的研究人員，通過全基因組關聯研究(GWAS)鑒別出了我國漢族人群慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染相關的兩個全新易感基因。相關論文於近日刊登在國際頂級專業期刊《自然—遺傳學》雜誌上。

        乙型病毒性肝炎是一種由HBV感染機體後所引起的疾病。我國是乙肝大國，HBsAg攜帶率達8%—15%，並且慢性HBV感染也是引起肝硬化和肝細胞癌的最主要原因。由於宿主的天然免疫在機體抵抗HBV感染的過程中非常關鍵，因而除病毒和環境因素外，機體遺傳因素即宿主對HBV的遺傳易感性在乙型肝炎發病和預後等方麵起著尤為重要的作用。

        在這項最新研究中，為了鑒別漢族人群中與慢性HBV感染相關的遺傳位點，研究人員設計了一種三階段全基因組關聯研究。在發現階段，他們對951名HBV攜帶者和937名已自然清除HBV感染的對照個體進行了分析。隨後，在第二和第三重複階段對來自一般人群的一組2248名HBV攜帶者和3051名對照個體，以及另一組1982名HBV攜帶者和2622名對照者進行了關聯驗證。