房顫是最常見的持續性心律失常，影響全世界3300多萬人，與死亡、中風和其他血栓栓塞事件的發生率增加有關。心房顫動患者由於易形成心房血栓，中風的風險增加。由於直接口服抗凝劑(direct-acting oral anticoagulants，DOACs)比維生素K拮抗劑更安全有效，目前指南推薦房顫患者使用口服抗凝DOACs治療。

        Asundexian(BAY 2433334)是活化凝血因子XI(FXIa)的直接、有效抑製劑，每日一次，平均終末半衰期為15.8 ~ 17.8小時，腎髒消除率低於15%。在接觸激活途徑啟動後，通過因子XIIa激活血漿絲氨酸蛋白酶酶原因子XI，並在擴增階段，通過凝血酶的激活成為正反饋環的一部分。目前認為FXIa有助於血栓的進展，可能導致血管閉塞和血栓形成的病理表現，但與凝血因子IX和凝血因子VIII相比，凝血因子FXIa在止血過程中的作用很小。基於此，與DOAC治療相比，Asundexian通過抑製FXIa可以在不幹擾止血的情況下預防血栓栓塞，從而大大降低出血風險。因此，PACIFIC-AF研究的主要目的是確定Asundexian的最佳劑量，並評估與阿呱沙班相比，在房顫患者中使用Asundexian是否能降低出血發生率。

        2022 年 8 月 28 日，PACIFIC-Stroke 試驗未能達到其主要終點，但在一項探索性分析中，抑製 XIa 因子Asundexian可減少複發性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作 (TIA) 而不會增加出血。今天在 ESC 大會 2022.1 的熱線會議上介紹了最新的研究。研究結果同期發表在Circulation上

        PACIFIC-AF是一項多中心、隨機、雙盲、雙盲2期臨床研究，比較了兩種劑量的Asundexian和標準劑量的阿呱沙班。這項研究在14個國家的93個地點進行，包括12個歐洲國家、加拿大和日本。納入標準：基線或前12個月內心電圖記錄有房顫;男性CHA2DS2-VASc評分≥2分(男性)或≥3分(女性);對於那些目前未接受口服抗凝劑治療或接受至少一種出血風險特征的DOAC治療的患者，有使用口服抗凝劑進行治療的指征(12個月內需要就醫的既往出血史，估計腎小球濾過率為30 ~ 50 mL/min，或目前有口服阿司匹林的指征);年齡≥45歲;能夠提供知情同意。

        受試者通過中央隨機化按1:1:1分配至兩種劑量的Asundexian組或標準劑量的阿呱沙班組。根據患者在研究開始前是否接受DOAC或未接受口服抗凝劑進行分層隨機化。為了實現雙假試驗設計，提供外觀與阿呱沙班和Asundexian相同的匹配安慰劑。對符合條件的患者進行篩查，並在篩查後2周內隨機分配。盲法治療12周，治療結束後14 ~ 21天進行安全隨訪。

        受試者被隨機分配至：Asundexian 20 mg每日一次口服組;Asundexian 50 mg每日一次口服組;或與阿呱沙班標準劑量(即5 mg每日兩次口服組)，但若患者符合以下至少兩項，即年齡≥80歲，體重≥60 kg，或血肌酐≥1.5 mg/dL(133 μmol/L)則劑量逐漸減少至2.5 mg每日兩次。該研究方案要求所有隨機分配的患者在第4周和第12周進行篩查、隨機分組;在第2周、第8周進行電話隨訪，最後一次治療後14 ~ 21天進行安全隨訪。在研究期間不建議同時使用非甾體抗炎藥物，因為會增加胃腸道出血的風險。允許每天口服小於100 g的阿司匹林，更高劑量的阿司匹林或噻吩並吡啶隻允許在發生急性心肌梗死或經皮冠狀動脈或血管介入治療後使用。在第4周和第12周采血進行藥代動力學分析。第4周，在接受研究幹預前測定血漿Asundexian濃度。在第4周和第12周隨機抽取血樣進行藥效學分析，分析激活的FXIa活性。

        根據國際血栓和止血學會(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)標準，該研究的主要終點是大出血或臨床相關非大出血的複合指標。次要安全終點均為出血、ISTH大出血、ISTH臨床相關非大出血、ISTH小出血。此外，出血學術研究協會和心肌梗死出血的溶栓分類被評估為探索性終點。考慮到2期研究的預期規模，未對主要或次要血栓終點進行正式分析。

        加拿大漢密爾頓人口健康研究所的研究作者 Ashkan Shoamanesh 博士說：“這是第一個完成的隨機試驗，比較因子 XIa 抑製與安慰劑，兩者均在抗血小板治療的基礎上，用於非心源性缺血性卒中的二級預防。 PACIFIC-Stroke 的結果表明，應進一步研究 asundexian 在選定患者中預防中風的潛力。”

        缺血性卒中患者再次發生卒中的風險增加，建議長期抗血小板治療以減少複發。據估計，盡管有超過 6% 的非心源性缺血性卒中患者在一年內再次發生卒中指南推薦的治療。Shoamanesh 博士說：“二級卒中預防需要更有效的預防策略。假設將抗凝劑與抗血小板劑聯合使用的雙通路抑製具有吸引力，但有人擔心目前可用的口服抗凝劑可能會增加出血的可能性。有新的證據表明，因子 XIa 抑製劑，例如 asundexian，可以在不增加出血的情況下預防血栓形成。

        該研究共篩選了862名患者，其中107名患者不符合納入標準，755名患者被隨機分配，但有兩名患者未接受任何研究藥物。因此，753例患者開始治療期並納入分析(249例患者接受Asundexian 20 mg, 254例患者接受Asundexian 50 mg，250例患者接受阿呱沙班治療)。最終有671名患者完成了治療階段的研究。

        根據治療分配，患者的基線特征詳見表1。患者平均年齡為73.7±8.3歲，其中351例(46%)年齡大於75歲，女性有309例(41%)。曾口服DOACs的患者有336例(45%)，伴有慢性腎病的患者為216例(28.6%)，CHA2DS2-VASc平均評分為3.9±1.3分。其他合並症，包括心力衰竭(n = 332，44%)、高血壓(n = 673，89%)和糖尿病(n = 244，32%)也很常見。

        主要療效結果是 6 個月時對 MRI 檢測到的隱匿性腦梗塞或複發性症狀性缺血性卒中複合材料的劑量反應效應。主要安全性結局是 12 個月時的大出血或臨床相關的非大出血。次要探索性結局包括缺血性卒中以及缺血性卒中和 TIA 的複合。

        6 個月時有 362 項主要療效結局，安慰劑組 87 項(19.1%)，10 mg 組 86 項(18.9%)，20 mg 組 99 項(22%)和 90 項(20.1%) 50毫克組。在六個月時，使用 asundexian 的主要療效結果沒有劑量依賴性降低(t統計量：-0.68，p=0.80)。

        在整個隨訪期間(中位 10.6 個月)，發生了 125 例複發性症狀性缺血性卒中或 TIA，安慰劑組 38 例(8.3%)，10 mg 亞鬆酮組 35 例(7.7%)，安慰劑組 28 例(6.2%) 20 mg 組和 50 mg 組 24 例(5.4%)。在一項二次探索性分析中，與安慰劑相比，分配給 asundexian 50 mg 的患者的複發性缺血性卒中或 TIA 減少(風險比 [HR] 0.64，90% 置信區間 [CI] 0.41-0.98)，其中降幅最大的患者顱外或顱內動脈粥樣硬化斑塊(HR 0.39, 90% CI 0.18–0.85)。

        主要安全性結果在 12 個月時沒有顯著增加，分配給安慰劑的患者占 2.4%，分配給 asundexian 的患者占 3.9%(HR 1.57，90% CI 0.91–2.71)。

        在近期發生急性心肌梗死的患者中，當阿司匹林和 P2Y12 抑製劑加用 asundexian 時，會導致 FXIa 活性的劑量依賴性、幾乎完全抑製，而不會顯著增加出血和缺血事件的發生率。 這些數據支持在對急性心肌梗死患者進行的充分有力的臨床試驗中以每天 50 mg 的劑量對 asundexian 進行研究。

        Shoamanesh 博士說：“這項 2 期試驗的有希望的結果需要在足夠強大的 3 期隨機試驗中進行驗證，然後才能應用於二級卒中預防的臨床護理。這些發現可能為在非心源性缺血性卒中患者中除抗血小板治療外，研究 asundexian 的 3 期研究奠定基礎。”

        參考資料：

        https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/New-anticoagulant-may-prevent-recurrent-ischaemic-stroke

        Rao SV, Kirsch B, Bhatt DL, Budaj A, Coppolecchia R, Eikelboom J, James SK, Jones WS, Merkely B, Keller L, Hermanides RS, Campo G, Ferreiro JL, Shibasaki T, Mundl H, Alexander JH.A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa InhibitorAsundexianto Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes Following Acute Myocardial Infarction.Circulation. 2022 Aug 27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061612