美國當地時間3月11日，CECCY研究結果正式公布，中國醫學論壇報特邀大連醫科大學附屬第一醫院夏雲龍教授團隊對該研究進行點評。

夏雲龍教授

        作者：大連醫科大學附屬第一醫院 夏雲龍 呂海辰 劉瑩

        隨著腫瘤心髒病學這一學科的初步建立和蓬勃發展，人們對腫瘤治療相關心肌毒性的關注重點已逐漸從呼籲重視和及時預警向早期幹預和合理防治轉變。ACC2018上，巴西學者公布的一項題為Carvedilol for PrEvention of Chemotherapy Related CardiotoxicitY(CECCY)的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果備受矚目，該研究旨在探討以卡維地洛為代表的β受體阻滯劑對蒽環類藥物相關心肌毒性的預防作用。

        研究簡介

        2013年4月至2017年1月期間，CECCY研究共計納入了200例因HER2陰性乳腺癌接受化療的成年患者。

        其標準化療方案為：環磷酰胺600 mg/m2、阿黴素60 mg/m2 ，每21天，×4周期;序貫以紫杉醇80 mg/m2 ，每7天，×8周期。

        排除標準包括：不能規律評估心功能者，既往放化療史，入組時已有心衰症狀，既往心肌病、冠心病或中-重度瓣膜病史，日常應用ACEI(ARB)或β受體阻滯劑，有β受體阻滯劑應用禁忌以及HER2陽性患者。

        卡維地洛以口服方式給藥，起始劑量為3.125 mg，每日兩次，能耐受者逐漸遞增至目標最大劑量25 mg，每12小時一次。

        隨訪時長為6個月，於每次阿黴素化療後約19天左右進行，測量工具包括超聲心動圖、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)及B型腦鈉肽(BNP)。研究的主要終點事件為超聲心動圖測量的左室射血分數較基線下降超過10%，次級終點事件包括cTnI、BNP水平升高以及心室舒張功能障礙。

        隨訪結果顯示，卡維地洛組與安慰劑組在主要終點事件發生率方麵並無顯著統計學差異(卡維地洛14.5% vs 安慰劑13.5%，P=1.00)，但卡維地洛組cTnI升高(P=0.003)及心室舒張功能障礙(P=0.039)的發生率較安慰劑組明顯減少。此外，卡維地洛組化療後左室舒張末期內徑的增加幅度較安慰劑組也有減小趨勢[卡維地洛(44.1±3.64)to (45.2±3.2) vs 安慰劑(44.9±3.6)to(46.4±4.0)mm，P=0.057) ]。

        研究點評

        作為迄今為止最大規模的探究β受體阻滯劑用於預防化療相關心肌毒性的前瞻性臨床試驗，CECCY研究的結果似乎有些令人失望。

        阿黴素相關心肌毒性在臨床上主要表現為左室收縮功能下降和左心室擴張，而本研究既未發現卡維地洛對LVEF和左室內徑具有統計學意義的保護作用，也未能直接提示卡維地洛對於阿黴素所致心功能不全的有效改善。但筆者認為，以此判定β受體阻滯劑對化療心肌毒性缺乏預防價值為時尚早。

        已有多項研究提示，阿黴素對心功能的損害可能從影響左室的鬆弛功能開始，逐漸發展至心室收縮功能下降，最終導致症狀性心衰。

        本研究在乳腺癌化療患者中觀察到了卡維地洛對心室舒張功能的保護作用，或可提示該類藥物對於延緩症狀性心衰發生的積極作用。

        而作為體現心肌損傷的敏感指標，cTnI水平的變化在兩組中具有顯著差異。結構決定功能，心肌完整性的破壞是心肌功能受損和心髒功能異常的重要病理學基礎，從這個角度來說，卡維地洛對於心肌的保護作用顯然對保留患者的心室功能有所助益。

        再者，阿黴素心肌毒性所致心功能不全的病程常以年計算，具有進行性、不可逆的特點，本研究的隨訪時限僅有半年，相對較短，以此蓋棺定論不夠嚴謹。

        從機製上說，β受體阻滯劑固有的負性肌力作用也可能在測量中一定程度上抵消其對左室收縮功能有限的保護作用，這或許也是本研究未觀察到卡維地洛與安慰劑在LVEF指標變化方麵存在顯著差別的原因之一。

        然而，除具有其它β受體阻滯劑的藥理學作用外，卡維地洛還兼具部分α受體阻滯和抗氧應激化特性。鑒於阿黴素等藥物所致心肌毒性與氧化應激密切相關，卡維地洛的確最有希望成為預防化療致心肌功能不全的理想藥物。

        但究竟這一理論猜想能否帶來現實獲益還需要更多的臨床試驗、更長時間的有效隨訪和更細致的基礎實驗研究加以驗證。我們相信，隨著各國學者對腫瘤治療相關心血管損傷的深入研究，腫瘤心髒病學的多項未解之謎將會被不斷揭開!

        【專家簡介】

        夏雲龍，博士，教授，博士生導師。大連醫科大學附屬第一醫院副院長，大連醫科大學心血管病醫院院長。1996年畢業於中國醫科大學;2001年獲得大連醫科大學碩士學位;2007年於瑞典隆德大學心髒科獲得博士學位。期間先後赴德國漢堡與法國波爾多新電生理中心短期交流學習。長期從事心髒起搏與電生理工作以及研究，尤其擅長複雜心律失常以及心房顫動的導管消融術、心力衰竭心室再同步化治療以及猝死預防等。先後幫助全國各地多家三甲級以上醫院開展相關技術操作。