心力衰竭(以下簡稱“心衰”)是由於心髒結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組複雜臨床綜合征。作為多種心血管疾病的終末階段，心衰因其發病率高，有臨床症狀的患者5年存活率低於常見的惡性腫瘤，已成為21世紀心血管醫師最後的戰場。即使按照目前指南推薦的標準治療方案，心衰患者再住院率、病死率仍處於較高水平。英國國家心血管預後研究所(NICOR)心衰審計報告對2012年至2013年入選的44689例心衰患者進行隨訪調查顯示，出院後1年死亡率高達24.6%。因此，如何優化心衰患者的治療，進一步提高患者生存率和生活質量是當前麵對的嚴峻挑戰。

        出院後早期階段是心衰患者的易損期

        雖然住院期間經過係統治療後，多數心衰患者的症狀體征都能得到明顯緩解而出院，但是出院後早期階段仍然是再入院和死亡的高發時期。

        CHARM研究納入了7599例症狀性慢性心衰患者，分析了出院後不同時間死亡的危險比，結果表明，出院後第1個月內全因死亡風險是未因心衰住院患者的6倍，出院後第1~3個月的全因死亡風險則為4倍多，該風險隨著出院時間的延長而逐漸減低。另一項評價血管加壓素受體拮抗劑治療心衰的近期症狀及遠期預後的國際多中心前瞻性研究(EVEREST)則觀察到，因心衰入院的患者出院後60天內死亡及再住院率分別為27%和42%。據此，近期有學者提出，將心衰患者出院後早期階段死亡和再入院高發的這一特殊時期定義為“易損期”，這一時期自患者出院後開始，持續約2~3個月(圖1)。

圖1 心衰患者的易損期

        盡管大部分心衰患者病情穩定出院後被視為處於慢性心衰狀態，但患者的心功能損害在這一時期仍未完全恢複，左室充盈壓偏高。有研究數據顯示，64.5%的心衰患者出院時心功能為NYHAⅢ~Ⅳ級。這一時期內有循證學依據的口服藥物治療仍處於調整階段，亦是患者不良事件發生風險較高的部分原因。易損期內的治療方案對心衰患者的遠期預後有至關重要的影響，在此期間優化治療方案可以更好地降低後續風險，而推遲啟動有效的治療方案則可能導致不良事件風險增加。

        2013美國心髒病學會基金會(ACCF)/美國心髒學會(AHA)和2015歐洲心髒病學會(ESC)急性心衰指南都強調，在心衰患者出院後應進行早期管理，即出院前確定慢性期口服用藥方案以及出院後1至2周加強對出院患者的隨訪(圖2)。

圖2 心衰患者的管理

        心率增快與易損期心衰患者死亡風險密切相關

        EVEREST研究事後分析發現，出院後早期死亡的患者臨床特點表現為心率加快，伴隨端坐呼吸、神經激素增加以及白蛋白水平降低等情況。心率增快可通過加速動脈粥樣硬化進程、縮短心髒舒張期減少心肌供血、增加心肌耗氧以及促進心肌重構等多種機製導致心衰病程進展。洛雅爾(Logeart)等對12例置入雙腔起搏器的慢性心衰患者進行為期3個月的交叉對照研究顯示，起搏頻率設為75次/分的患者較55次/分者心功能顯著下降。EFFECT-HF研究納入了來自加拿大安大略省的9097例出院心衰患者，發現出院時心率加快與患者出院後早期全因死亡率以及再入院率升高密切相關。另一項多中心前瞻性觀察研究(OFICA)納入了1658例因急性心衰入院的患者，記錄出院時心率並隨訪觀察一年，結果顯示，易損期心率增快預示心衰患者遠期死亡風險升高。以上研究均證實心率是心衰患者易損期心功能不佳以及死亡率和再入院率較高的影響因素，應當密切關注此階段內患者的心率控製。

        MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ及COPERNICUS等研究已先後證實了β受體阻滯劑降低心率和改善心衰患者遠期預後的療效。一項納入了23項β受體阻滯劑臨床研究的薈萃分析顯示，β受體阻滯劑治療的獲益與心率降低相關，而與β受體阻滯劑的劑量及心衰患者的性別、年齡、心衰病因、左心射血分數等無關。在臨床實踐中，由於該類藥物應用初期的藥理作用是抑製心肌收縮力，初始期效應表現為降低左心室每搏輸出量及心輸出量。為防止誘發和加重心衰，必須采用小劑量起始，逐漸遞加，而其治療心衰的生物學效應往往需持續用藥2至3個月才逐漸產生。因此，易損期心衰患者服用β受體阻滯劑的情況並不樂觀。據我國心衰注冊登記研究結果顯示，在8516例住院心衰患者中，出院時β受體阻滯劑使用率僅為50.6%，平均心率75次/分，距指南推薦的心率控製水平(55~60次/分)仍有較大差距。另一項國際多中心研究QUALIFY也顯示，在參與研究的921例中國慢性心衰門診患者中，僅10%的患者β受體阻滯劑使用劑量達到指南推薦的靶劑量，平均心率為78.4次/分，心率控製不佳。

        早期聯合伊伐布雷定有助於易損期患者的預後改善

        伊伐布雷定是全球首個選擇性、特異性竇房結If電流抑製劑，通過降低竇房結4期動作電位自發除極曲線的斜率，從而使舒張期去極化速率延遲，由此減慢心率。與β受體阻滯劑不同的是，伊伐布雷定在降低竇性心率的同時，還可顯著延長舒張期時間、增加每博輸出量，且不影響血壓、無負性肌力作用和負性傳導作用。

        巴格裏(Bagriy)等對易損期內使用卡維地洛單藥或卡維地洛聯合伊伐布雷定治療慢性心衰患者的效果進行了比較，隨訪5個月觀察到聯合治療組心功能得到改善的患者比例較單藥治療組高61%。SHIFT研究入選了6558例竇性心率的慢性心衰患者，結果顯示，在心衰標準治療基礎上聯合伊伐布雷定，心血管死亡或再入院的發生風險較安慰劑組顯著下降18%，這一下降趨勢在加用伊伐布雷定治療的3個月後即開始顯現，並持續至研究結束。為此，2012年ESC和2014年更新的我國心衰診療指南一致推薦伊伐布雷定在左室收縮功能不全的慢性心衰患者中使用，以改善這些患者的遠期預後。綜上所述，心衰患者出院後的前3個月是再入院和死亡發生的高危階段，此階段內心率增快將導致心衰患者心功能下降，不良事件發生風險增加。伊伐布雷定通過降低竇性心率，有助於改善心衰患者的心功能和遠期預後，是易損期階段心率控製的一個有益選擇。