單玉喜教授

　　蘇州大學附屬 第二醫院泌尿外科 主任、主任醫師、教 授 、博 士 研 究 生 導 師 ，享 受 國 務 院 政 府特殊津貼。長期 致力於泌尿外科微 創 技 術 的 臨 床 應 用 ，發 表 專 業 學 術 論 文 150 餘 篇（SCI 8 篇）。

　　在歐美國家，前列腺癌的發病率居所有男性惡性腫瘤第一位，死亡 率居第二位，僅次於肺癌。我國前列腺癌的發病率雖遠低於西方國家， 但近年來呈顯著增長趨勢，目前已成為泌尿外科的常見病，是威脅老年 男性健康的一個重要因素。

　　1941 年，芝加哥大學的 Huggins 和 Hodges 首先發現手術去勢和注 射雌激素可延緩轉移性前列腺癌的進展。隨後的研究證實，前列腺癌細 胞廣泛表達雄激素受體，且依賴於雄激素而生長，在無雄激素刺激的情 況下將會發生凋亡，從而確立了前列腺癌內分泌治療的生物學基礎。在 人類探尋征服惡性腫瘤的曆史進程中，前列腺癌內分泌治療開創了惡性 實體腫瘤內分泌治療的先河，是前列腺癌各種治療方法中可重複性最 好、使用時間最長並沿用至今的一種治療方式。

　　前列腺癌內分泌治療的適應證

　　2011 版中華醫學會泌尿外科分會前列 腺癌診療指南中，前列腺癌內分泌治療的 適應證包括：① 轉移性前列腺癌，包括 N1 和 M1 期；②局限早期前列腺癌或局部進展 前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術或 放射治療；③ 前列腺癌行根治性前列腺切除 術 或 根 治 性 放 療 前 的 新 輔 助 內 分 泌 治 療；④ 配合根治性前列腺切除術或放射治 療的輔助內分泌治療；⑤ 前列腺癌治愈性 治療後局部複發，但無法再行局部治療；⑥ 前列腺癌治愈性治療後遠處轉移；⑦ 雄激 素非依賴期前列腺癌的雄激素持續抑製。

圖1   前列腺癌內分泌治療的生物學基礎

（CRH：促腎上腺皮質激素釋放激素，

ACTH：促腎上腺皮質激素，T：睾酮）

　　前列腺癌內分泌治療的基本方法

　　雄激素與正常前列腺細胞和前列腺癌 細胞生長的關係密切，雄激素的生成及作 用主要經過下丘腦、腦垂體、睾丸或腎上腺 和前列腺癌細胞 4 個階段，在其任意水平阻 斷雄激素的生成及作用途徑，即可達到前列腺癌內分泌治療的目的。

　　雄 激 素 阻 斷 或 去 除 主 要 通 過 以 下 方 法 ：① 抑 製 睾 酮 分 泌 ：手 術 去 勢 或 藥 物 去 勢；②阻斷雄激素與受體結合：應用抗雄激 素藥物競爭性封閉雄激素與前列腺細胞雄 激素受體（AR）的結合。

　　去勢治療

　　去勢治療的目的是使血清睾酮濃度降 低至去勢水平。去勢水平的定義目前並無 統一的標準，一般認為睾酮降低到治療前基 線值的 5%~10%以下即可判斷達到去勢水 平。但也有學者認為，去勢水平應該以血清 睾酮低於 50 ng/dl，甚至以低於 20 ng/dl 為標 準。去勢治療包括手術去勢和藥物去勢兩 種，研究表明，兩種治療方式在腫瘤相關的 生存率、無進展生存率方麵基本相同。

　　手術去勢 手術去勢多采用雙側睾丸切除術，手術操作簡單，幾乎沒有並發症， 可在局麻下進行，可以在最短的時間內（3 ~12 小時）使睾酮達到去勢水平，具有高效、安全、簡便及廉價特點。特別對前列腺癌 骨轉移病灶導致急性脊髓壓迫的患者，手 術去勢可以作為應急治療，從而盡快緩解 症 狀 。 因 此 ，2011 年 歐 洲 泌 尿 外 科 學 會（EAU）在前列腺癌診療指南中仍將手術去勢作為雄激素剝奪治療（ADT）的金標準。

　　但手術去勢後，腎上腺皮質網狀帶細胞仍會分泌少量雄激素，從而影響前列腺 癌患者手術去勢的療效，同時，手術去勢會 對患者造成負麵的心理影響，因此隨著等 效藥物去勢的出現，其應用範圍越來越小。

　　藥物去勢 藥物去勢是指在不切除睾丸的前提下，通過使用藥物使睾酮濃度達到去勢水平，從而抑製前列腺癌細胞的增 長。可選藥物包括雌激素及其類似物、黃 體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）以及 黃體生成素釋放激素（LHRH）拮抗劑，3 者 在治療效果方麵無顯著差異。

　　雌激素治療是經典的前列腺癌內分泌 治療方法之一。雌激素作用於前列腺的機 製包括：下調 LHRH 的分泌，抑製雄激素活 性，直接抑製睾丸 Leydig 細胞功能以及對 前列腺細胞的直接毒性。最常見的雌激素 是己烯雌酚，但其具有明顯的心血管毒性， 即使減量至 1 mg/d 服用，其心血管並發症 的發生率仍高於手術去勢的對照組，因此 在應用時應慎重。近年來，鑒於廣泛使用 的 LHRH-a 價格較貴並且同樣具有一定副 作用，且有研究顯示，己烯雌酚對部分激素 非依賴性前列腺癌具有治療效果，其臨床 使用被重新加以認識。

　　LHRH-a 是目前使用最廣泛的人工合 成去勢藥物，可下調腦垂體的 LHRH 受體 水平，抑製 LHRH 對腺垂體釋放黃體生成 素（LH）的激動作用，進而使血清睾酮濃度 降低。臨床使用的製劑有戈舍瑞林（gose⁃ relin）、亮 丙 瑞 林（1euprorelin）、曲 普 瑞 林（triptorelin）。在治療初期，LHRH-a 會引發 短暫的促性腺激素釋放及血清睾酮上升， 這種一過性睾酮升高可能出現臨床症狀的 加劇，如骨痛、急性尿瀦留以及高凝狀態導 致的心血管疾患，這也是此類藥物的主副作用。因此初次用藥的前 2 周，患者須同時服用抗雄激素藥物治療。對於已有骨轉 移脊髓壓迫的患者，可選擇迅速降低睾酮 水平的手術去勢，應慎用 LHRH-a。另外， 約 10%患者注射 LHRH-a 後睾酮無法達到 去勢水平，這部分患者可能需要用手術去勢的方法進行治療。

　　LHRH 拮 抗 劑 直 接 抑 製 腦 垂 體 釋 放 LH，從而達到去勢目的。由於其特殊的分 子結構，使用後不會導致睾酮的一過性升 高及臨床症狀的加劇。常用藥物為阿巴瑞 克（abarelix）和地蓋瑞利（degarelix）。但由 於 LHRH 拮 抗 劑 可 能 產 生 嚴 重 的 過 敏 反 應，故美國 FDA 僅批準其在晚期前列腺癌 患者無其他可選去勢方法的情況下使用。

　　雄激素受體（AR）拮抗治療

　　AR 拮抗劑能與前列腺癌細胞核內的 雄激素受體結合，啟動細胞凋亡、抑製細胞 增殖。根據化學結構的不同，可以分為甾 體類與非甾體類兩種：

　　甾 體 類 AR 拮 抗 劑 在體內具有激素 活性，以醋酸環丙孕酮（CPA）為代表，能阻 斷雄激素受體，還有抑製腦垂體分泌促性 腺激素及腎上腺分泌雄激素的作用。

　　非 甾 體 類 AR 拮 抗 劑 在體內無激素 活 性 ，包 括 尼 魯 米 特（nilutamide）、氟 他 胺（flutamide）及比卡魯胺（bicalutamide）。這 類藥物作用機製單一，僅僅是與雄激素受 體結合，又稱為單純雄激素拮抗劑，由於不 降低睾酮，因此具有對性功能無明顯影響 的優點，也不會產生去勢治療中的體能下降及骨質疏鬆等副作用。服用上述 3 種藥

　　物後，乳房脹痛、乳房女性化、陣發性潮熱 的發生率相似，根據它們各自具有的其他 副作用，目前認為比卡魯胺的安全性和耐 受 性 最 佳 。 第 二 代 非 甾 體 類 AR 拮 抗 劑 MDV3100 和 RD162 較第一代具有更高的雄 激素受體親和性，目前相關臨床試驗已在 進行中，初步的結果顯示出良好的療效。

　　1993 年，Kelly 等發現氟他胺治療有效 的患者在長期應用該藥後，症狀複發並加 重，前列腺特異性抗原（PSA）水平升高，撤 除藥物後症狀迅速好轉，PSA 亦下降，該現 象被稱為抗雄激素撤除綜合征，發生率約 為 44%～75%，多於用藥後 3 年出現。抗雄 激素撤除綜合征的發生可能與 AR 突變相 關，藥物撤除後，病情可改善半年左右。所 以在采用雄激素拮抗劑治療的患者中，如 果出現病情惡化，應考慮是否與藥物有關。

　　前列腺癌內分泌治療的常用方案

　　最大限度雄激素阻斷（MAB）

　　由 於 去 勢 治 療 後 血 清 中 仍 有 殘 留 睾 酮，來自於腎上腺的弱雄激素在前列腺內 也可轉化為雙氫睾酮，因此在去勢治療基 礎上聯合使用 AR 拮抗劑，理論上可以最大限度地阻斷雄激素對前列腺癌生長的促進

　　作用，這種治療方案稱為 MAB，又稱聯合雄 激素阻斷（CAB）。

　　關於 MAB 是否優於去勢治療以及單用 AR 拮抗劑治療已有大量的研究，但不同的 研究由於選擇藥物的不同以及試驗方法的 差異，得到的結論莫衷一是。

　　1983 年 Labrie 等 首 次 報 告 了 CAB 療 法，對 37 名 T3M1 的前列腺癌患者給予戈 舍瑞林+尼魯米特的 CAB 聯合治療，結果顯 示 97% 患者有效，並認為 CAB 比傳統去勢 治療有效率要高 25%~30%。

　　歐 美 前 列 腺 癌 協 作 臨 床 試 驗 工 作 組（PCTCG）對 8275 例局部晚期或轉移性前列 腺癌患者進行了 27 項臨床隨機試驗，這是 迄今最具規模的一項比較 MAB 治療與單純 去勢治療的相關薈萃分析。結果顯示，接 受 MAB 治療的患者 5 年生存率為 25.4%，略 高 於 僅 接 受 單 一 藥 物 或 手 術 去 勢 者 的23.6%，統計學上無顯著差異。

　　Taplin 等的研究顯示，單純去勢治療組 僅 1/17 例雄激素受體突變，而 MAB 治療組 有 5/16 例雄激素受體突變，這表明 AR 拮抗 劑可能誘導雄激素受體突變，進而誘導前 列腺癌細胞由雄激素敏感型轉變為雄激素非依賴型。且長期 MAB 治療費用高，生活質量惡化。

　　因此，美國國立綜合癌症網絡（NCCN） 在 2010 版指南中將 MAB 作為備選治療方 案，推薦在患者去勢治療後血睾酮沒有明 顯下降時可考慮采用 MAB。但對於腫瘤負 荷 大 、前 列 腺 特 異 性 抗 原（PSA）很 高 的 患 者，MAB 能夠更明顯而快速地控製病灶、緩 解 症 狀 ，並 且 能 夠 避 免 單 獨 應 用 LHRH-a 所產生的初始反跳現象，因此在經濟發達 或發病率高的地區，體現生存優勢的 MAB 可推薦使用。

　　間歇內分泌治療（IHT）

　　IHT 是指前列腺癌患者行內分泌治療 一段時間後血清睾酮下降至去勢水平、PSA 降至正常水平以下，停止治療，根據腫瘤進 一步發展情況（如 PSA 升高）再重新開始下 一個治療周期的循環治療方法，這一概念 於 20 世紀 90 年代首次提出。

　　大 部 分 前 列 腺 癌 患 者 在 進 行 18～24 個月的持續內分泌治療後，會進展為雄激 素非依賴性前列腺癌（ARPC），前列腺腫瘤 細胞在激素去除的壓力下逐漸喪失凋亡的 能力而繼續生長。IHT 治療的理論基礎就 是將腫瘤細胞重新暴露在雄激素下，使其 獲得凋亡的能力，使雄激素依賴性細胞在 腫瘤內重新增殖，競爭性抑製雄激素非依賴性細胞的生長，從而能夠延長雄激素依賴的時間，同時提高生活質量和減少治療 的費用。

　　臨床試驗顯示，確切治療後複發的患 者進行 IHT 治療後有較長的間歇期，約占整 個生存期的 50%，同時，進展為雄激素非依 賴性前列腺癌的時間得以延長，而多處轉 移或腫瘤負荷大的患者間歇期僅占 30% ， 且往往在 1~2 個治療周期後持續進展。

圖2  前列腺癌病理

　　2011 年加拿大國立癌症研究院在一項 臨床研究中對 1386 名根治性前列腺切除術 後生化複發（術後 PSA>3 ng/ml 持續 1 年）的 局限性前列腺癌患者進行內分泌治療，隨機分為間歇內分泌治療組和持續內分泌治療組，間歇內分泌治療組治療期為 8 個月， 重 新 開 始 治 療 的 標 準 為 PSA＞10 ng/ml 後。研究結果表明，在總生存（OS）率上，間歇內分泌治療與持續內分泌治療相比沒有劣勢 ；而 在 間 歇 內 分 泌 治 療 組 ，雄 激 素 依賴的時間明顯延長；同時兩組在心血管疾病 和 骨 質疏鬆 性 骨 折 等 不 良 事 件 上 沒 有 顯著差異。

　　IHT 治療存在的問題如下：①停止治療的標準文獻報道不一，國內推薦停藥標準 為 PSA≤0.2 ng/ml 後, 持 續 3~6 個 月 ；② 間歇 治 療 後 重 新 開 始 治 療 的 標 準 文 獻 報 道不 一 ，諸 如 PSA ＞4 ng/ml 後 、PSA 升 至10~20 ng/ml 時、PSA＞20 ng/ml 後、PSA升至治療前水平的 1/2 等等，目前國內推薦當 PSA＞4 ng/ml 後開始新一輪治療；③IHT 治療是否會加速雄激素依賴性向非雄激素依賴性的發展，在治療的間歇期病灶是否會進展，這些問題還需大量的臨床研究加以解釋。

　　新輔助內分泌治療（NHT）

　　NHT 是指根治性前列腺切除術前或根 治性放療前，對前列腺癌患者進行一定時 間的內分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低臨 床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進而 提 高 生 存 率 的 治 療 。NHT 適 用 於 T2、T3a 期的前列腺癌患者，多采用 MAB 方案，持續3～9 個月。

　　根治性手術前的 NHT Sehulman 等報 道了對比根治性前列腺切除術前給予 NHT 治療與單純根治性前列腺切除術的前瞻性 隨機對照研究。入組患者共 402 例（cT2 期220 例、cT3 期 182 例），隨機分為聯合治療 組與單純手術組，聯合治療組 192 例，NHT 方案為戈舍瑞林+氟他胺連續應用 3 個月， 單純手術組 210 例。隨訪 4 年後結果顯示， NHT 後 30% 患者臨床分期下降，與術前臨 床分期相比，聯合治療組與單純手術組在 手 術 後 病 理 分 期 分 別 下 降 15% 與 7%（P <0.01）；NHT 可以減少切緣陽性率；但術後 PSA 進 展 率 兩 組 無 顯 著 差 異（P =0.18）。 cT2 期患者，聯合治療組局部複發率顯著優 於單純手術組（3%對 11%）；cT3 期患者，聯合治療組局部複發率與單純手術組無顯著差異（17%對 22%）。

　　雖然 NHT 可以明顯改善腫瘤的局部控 製率，取得良好的病理反應和臨床反應，但 是國外 7 項前瞻性研究對比了根治性前列 腺切除術前給予 NHT 治療與單純根治性前 列腺切除術的遠期療效，結果表明，兩者的 OS 和 5 年無生化複發生存（BRFS）率沒有 顯著性差異。而且，NHT 治療後精囊和前 列腺周圍組織的粘連更常見，纖維化反應 使得性神經的暴露和保留變得困難，增加 手 術 難 度 ，並 有 可 能 延 誤 最 佳 治 療 時 機 。 因此 2010 版 NCCN 指南不推薦根治性前列 腺切除術前予以新輔助內分泌治療。

　　根 治 性 放 療 前 的 NHT 相比較而言， 根 治 性 放 療 前 予 以 NHT 治 療 效 果 比 較 明 確，能夠縮小前列腺體積而減少照射區域 並提高局部控製率，協同誘導腫瘤細胞凋 亡，從而改善局部進展性前列腺癌的遠期 預後。

　　Roach 等報道了短療程 NHT 聯合外照 射治療局部進展性前列腺癌的長期隨訪研 究，456 例前列腺癌患者被隨機分為 NHT 組 和對照組，NHT 組所用 NHT 方案是戈舍瑞 林+氟他胺，在放療前和放療期間使用 4月的內分泌治療，對照組則直接開始外放 射 治 療 。 結 果 顯 示 ，雖 然 兩 組 10 年 OS 率（43% 對 34%）、中位生存時間（8.7 年對 7.3年）均 無 顯 著 差 異 ，但 在 疾 病 相 關 病 死 率（23% 對 36%）、遠處轉移率（35% 對 47%）、 無 病 生 存 率（11% 對 3%）以 及 生 化 複發 率（65%對 80%）上，NHT 組都有顯著優勢。在 Gleason 評 分 2～6 分 患 者 中 ，NHT 組 的 OS 也顯著提高。

　　輔助內分泌治療（AHT）

　　輔助內分泌治療（AHT）是指根治性前 列腺切除術後或根治性放療後，輔以內分泌 治療，目的是治療切緣殘餘病灶、殘餘的陽 性淋巴結、微小轉移病灶，提高長期生存率， 主要針對術後病理淋巴結陽性、手術切緣陽 性、T3 期和≤T2 期伴高危因素的患者。

　　2004~2008 年，在斯堪的那維亞地區進 行了一項治療前列腺癌的多中心、前瞻性 隨機對照研究，8113 例 T1b～T4N0~1M0 前 列腺癌患者入組，其中 72% 的患者在接受 根 治 性 前 列 腺 切 除 術 或 根 治 性 放 療 後 按1︰l 比例隨機進入比卡魯胺 150 mg/d 輔助 治療組或安慰劑組，平均隨訪 7.4 年。結果 表明，比卡魯胺 150 mg/d 輔助治療可以顯 著改善患者的無病進展生存期，但兩組在 OS 上無顯著差異。

　　Tyrrell 等報道了一項比卡魯胺 150 mg與安慰劑輔助根治性放療治療局限性或局部 進 展 性 前 列 腺 癌 的 隨 機 對 照 研 究 ，共1370 例 T1～T4N0~1M0 前 列 腺 癌 患 者 入 組，隨機分為接受比卡魯胺 150 mg/d 或安 慰劑輔助根治性放療兩組，中位隨訪時間5.3 年 。 在 305 例 局 部 進 展 性 前 列 腺 癌（T3～T4）患者中，比卡魯胺 150 mg/d 天輔 助放療組無疾病進展生存時間較單純放療 組增加 53%，疾病進展率減少 42%，兩組客 觀 腫 瘤 進 展 率 分 別 為 33.0% 與 48.6%（P <0.01）；但 在 1065 例 局 限 性 前 列 腺 癌（T1~T2）患者中，兩組上述各項指標對比無 顯 著 差 異 。 作 者 認 為 ，比 卡 魯 胺 150 mg/d 輔 助 根 治 性 放 療 可 明 顯 延 長 局 部 進 展 性 前列腺癌患者的無進展生存期，但在局限 性 前 列 腺 癌 患 者 放 療 後 應 用 比 卡 魯 胺150 mg/d 輔助治療並不適當。

　　因此，在 EAU 製定的前列腺癌診治指 南中推薦，對伴淋巴結轉移的前列腺癌患 者在接受根治性前列腺切除術後應用輔助 內分泌治療，在美國泌尿學會（AUA）製定 的前列腺癌診治指南中建議，對接受放射 治療的高危局限性前列腺癌患者進行輔助 內分泌治療。

　　前列腺癌的內分泌治療已經有了半個 多 世 紀 的 曆 史 ，已 成 為 前 列 腺 癌 綜 合 治 療 的 重 要 組 成 部 分 ，但 仍 存 在 許 多 有 爭 議 的 地 方 ，如 不 同 治 療 方 法 的 療 效 、適 用 的 範 圍、劑量的選擇、開始的時機、維持的時間 等 。 隨 著 廣 泛 應 用 和 基 礎 臨 床 研 究 的 深 入 ，前 列 腺 癌 的 內 分 泌 治 療 一 定 會 在 爭 議 中不斷完善，並將成為個體化、綜合考慮的 治療方式。泌尿外科醫生需要在有效治療 和無益幹預、生存時間和生活質量、治療效 果和醫療費用、單一治療和綜合治療、醫生建議和患者期望之間取得平衡。