【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：在非小細胞肺癌(NSCLC)的治療領域，HER2過表達的患者麵臨著有限的治療選擇和較差的預後。《The Lancet Oncology》雜誌2024年4月發表的研究成果，為我們帶來了ADC藥物Trastuzumab Deruxtecan(T-Dxd)在治療HER2過表達轉移性NSCLC中的突破性進展。這項研究填補了HER2過表達NSCLC靶向治療的空白，為臨床提供了一種新的有效治療手段，具有重大的臨床意義和研究價值。

        在非小細胞肺癌(NSCLC)中，HER2過表達的亞型占所有NSCLC患者的8-23%。對於臨床而言，治療這類患者是一項極具挑戰性的難題。盡管HER2在其他腫瘤領域的探索已經日漸成熟，但對於NSCLC，尚未有明確的HER2靶向治療策略得到批準。HER2過表達常與不佳的治療反應、較差的臨床預後相關，並且還可能導致對EGFR酪氨酸激酶抑製劑的耐藥。因此，針對HER2過表達的NSCLC患者群體，開發新的治療方案不僅是優化治療的關鍵，也是當前臨床的緊迫需求。

        鑒於此，《The Lancet Oncology》於2024年4月發表的一項研究《T-Dxd in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial》提出了新的見解。研究報道了T-Dxd在HER2過表達的轉移性NSCLC患者中的應用成果，揭示了這一治療方案在疾病控製和生存率上的潛在益處，為臨床提供了新的思路。

        研究方法

        本研究是一項多中心、開放標簽、單臂、2期臨床試驗，旨在評估T-Dxd在治療HER2過表達的不可切除或轉移性非鱗狀NSCLC患者中的抗腫瘤活性和安全性。研究共納入90名患者，分為兩個劑量組：A組(6.4 mg/kg，n=49)和1A組(5.4 mg/kg，n=41)，均通過靜脈注射給藥，每3周一次。主要終點為獨立中心審查確認的客觀緩解率(ORR)，並評估了全分析集，包括所有簽署知情同意書並入組研究的患者。其安全性在所有接受至少一劑T-Dxd的患者中進行評估。

        研究結果

        1.客觀緩解率(ORR)和疾病控製率(DCR)

        在A組中，獨立中心審查確認的客觀緩解率(ORR)為26.5%，而在1A組中為34.1%。這一結果顯示，T-Dxd在兩個劑量水平上均能引發腫瘤的客觀緩解，且1A組的ORR更高。疾病控製率(DCR)，即腫瘤完全緩解、部分緩解或穩定疾病的患者比例，在A組為69.4%，在1A組為78.0%，表明大多數患者在接受治療後疾病得到了一定程度的控製。

        2.生存期分析

        中位無進展生存期(PFS)在A組為5.7個月，在1A組為6.7個月，表明患者在接受T-Dxd治療後，疾病進展的時間得到了延長。中位總生存期(OS)在A組為12.4個月，在1A組為11.2個月，雖然兩組間總生存期無顯著差異，但也顯示出治療對延長患者生存期的潛在益處。

        3.亞組分析

        a.HER2免疫組化狀態：在IHC 3+的患者中，客觀緩解率(ORR)為23%，在IHC 2+的患者中，ORR為27%。

        b.中樞神經係統轉移：即使在有穩定中樞神經係統轉移的患者中，T-Dxd同樣展現了抗腫瘤活性，ORR分別為A組的26.5%和1A組的34.1%。

        c.先前接受的免疫治療：在之前接受過抗PD-1或抗PD-L1治療的患者中，T-Dxd的療效並未受到影響，ORR在A組和1A組分別為26.5%和34.1%。

        d.HER2擴增狀態：不論是HER2擴增陽性還是陰性的患者，T-Dxd均顯示出治療效果，這表明藥物可能不依賴於HER2基因的擴增狀態。

        e.EGFR或KRAS突變狀態：即便在存在EGFR或KRAS突變的患者中，T-Dxd也展現了一定的療效，盡管這一亞組的患者數量較少。

        4.安全性與不良反應

        在安全性方麵，T-Dxd的不良事件(AEs)與已知的HER2抑製劑的安全性概況一致。3級及以上的治療相關不良事件在A組中較為常見，而1A組的不良事件發生率較低，表明較低劑量的T-Dxd可能具有更好的安全性和耐受性。

        研究中特別關注的不良事件包括左心室功能障礙和間質性肺病或非感染性肺炎。獨立委員會對潛在的間質性肺病或非感染性肺炎病例進行了評估，發現與藥物相關的間質性肺病或非感染性肺炎的發生率與劑量相關，5.4 mg/kg劑量組的發生率低於6.4 mg/kg劑量組。

        總結

        研究證實，T-Dxd在兩個劑量水平上均顯示出了抗腫瘤活性，特別是在1A組中觀察到更高的客觀緩解率，這可能為HER2過表達的NSCLC患者提供了一種新的治療選擇。而該藥物在不同亞組中的療效一致性表明，T-Dxd可能不受限於特定的患者特征，這可能有助於簡化未來的治療決策過程。

        在安全性方麵，盡管3級及以上的不良事件(AEs)在A組中較為常見，但整體上T-Dxd的安全性概況是可接受的，並且與已知的HER2抑製劑的安全性一致。此外，較低劑量的T-Dxd在1A組中顯示出了更好的安全性和耐受性，這可能為未來的臨床應用提供了一個更合適的劑量選擇。

        值得注意的是，間質性肺病或非感染性肺炎作為本研究中特別關注的不良事件，其發生率與劑量相關，這提示了在未來使用T-Dxd時，需要對這一潛在風險進行密切監測和管理。隨著未來研究的深入，T-Dxd有望成為HER2過表達NSCLC患者的重要治療選擇。

        參考文獻：

        Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial[J].Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454. doi:10.1016/S1470-2045(24)00064-0

        編輯：且行

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏