苯達莫司汀清淋化療

        CAR-T細胞治療前的清淋預處理可為 CAR-T 擴增創造了有利的免疫和細胞因子環境，以及直接的細胞毒性影響，並與療效改善相關。研究表明，在 B 細胞惡性腫瘤中，氟達拉濱和環磷酰胺 (Flu/Cy) 聯合清淋優於環磷酰胺單藥。2022年許多國家經曆了氟達拉濱短缺，需要采用替代清淋方案。

        《Blood Cancer Journal》近日發表一篇文章，報告了斯坦福大學和希望之城兩個中心接受苯達莫司汀清淋標準治療 BCMA CAR-T 治療的安全性和療效，並與 Flu/Cy 清淋的結局進行了比較。

        研究結果

        作者納入兩個中心接受標準BCMA CAR-T——idecabtagene vicleucel (ide-cel)和ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)，治療多發性骨髓的連續患者56例患者，其中14例接受苯達莫司汀，42例接受Flu/Cy。苯達莫司汀隊列的中位隨訪時間為10.4個月，而 Flu/Cy 隊列為12.8個月。所有存活患者至少隨訪6個月。CAR-T 治療前第-4、-3天給予苯達莫司汀90 mg/m2，CAR-T輸注當天視為第0天;由於機構方案的變化，3例患者在第-5和-4天接受苯達莫司汀。對於接受 Flu/Cy 治療的患者，在 CAR-T 輸注前第-5、-4和-3天給予環磷酰胺300 mg/m2和氟達拉濱最多30 mg/m2;根據機構方案，根據肌酐清除率調整氟達拉濱劑量。

        接受苯達莫司汀與 Flu/Cy 清淋患者的基線特征無差異，包括年齡、性別、人種、髓外病變(64 vs 57%)、高危細胞遺傳學(43 vs 60%;定義為存在del17p、t(4;14)、t(14;16) 和/或gain 1q)、中位既往治療線數 (5 vs 6)、三類 (79 vs 86%) 或五類(各50%)難治性疾病和橋接化療 (72 vs 83%)。在苯達莫司汀組，6例 (43%) 患者接受ide-cel，8例 (57%) 患者接受cilta-cel;在 Flu/Cy 組，30例 (71%) 患者接受ide-cel，12例 (29%) 患者接受cilta-cel(p=0.11)。

        苯達莫司汀可有效達到清淋效果，輸注當天中位 ALC 為0.15×109/L，CAR-T輸注後1.5天出現最低中位 ALC，為0.10×109/L(圖1a)。

        相比之下，Flu/Cy組的輸注當天ALC(0.02×109/L，p=0.02)和 ALC 最低值 (0.01×109/L，p<0.01)均較低，該組的最低值出現在 CAR-T 輸注後1天。兩個隊列的淋巴細胞恢複軌跡相似，直至第90天，所有時間點的淋巴細胞計數相當。該結果與 CD19 CAR-T 治療前苯達莫司汀清淋的結果相當，其中 Flu/Cy 的 ALC 最低值低於苯達莫司汀，但未觀察到淋巴細胞恢複的其他差異。與苯達莫司汀組相比，Flu/Cy組患者在 CAR-T 輸注後前30天和輸注後第7天的 ANC 最低值較低，但在第30天，苯達莫司汀隊列的 ANC 低於 Flu/Cy 隊列，ANC的點估計值分別為1.05 vs 1.80 × 109/L (P<0.01)。直至第90天，其他時間點的中性粒細胞計數無顯著差異。兩組的血小板計數無顯著差異，但在個別時間點，Flu/Cy組的血小板計數在數值上較低(圖1)。

        圖2a–d顯示了輸注後第1個月不同時間點的總CAR-T+ 細胞，以及 CD4 和 CD8 CAR-T 細胞亞群的 CAR-T 擴增。通過曲線下麵積測量，Flu/Cy(n=22) 和苯達莫司汀 (n=8) 患者在前30天內通過流式細胞術檢測的 CAR-T 擴增沒有差異 (p=0.36;圖2d)。還比較了兩組患者在單個時間點的中位 CAR-T 細胞擴增，第14天 (p=0.21) 或第21天 (p=0.43) 的 CAR-T 擴增無統計學顯著差異，但第7天存在顯著差異 (p<0.01)(圖2a–c)。考慮到樣本量較小，無法單獨分析 ide-cel 和 cilta-cel 的 CAR-T 擴增數據。

        兩個隊列的安全性和有效性相當，如圖1e、f所示，兩組的 CRS 和 ICANS 發生率相似。苯達莫司汀隊列中79%的患者發生CRS，其中29%為≥2級，Flu /Cy 隊列86%的患者發生CRS，14%為≥2級;兩組均未發生≥3級 CRS 事件。至 CRS 發生的中位時間無差異。ide-cel 組至 CRS 發作的中位時間為0.5-1天，cilta-cel組為7-8天。接受苯達莫司汀與 Flu/Cy 治療的患者中 ICANS 的發生率分別為29%與14%，p=0.09;有2例≥3級 ICANS 事件，均發生在 Flu/Cy 組。兩組的托珠單抗使用比例、類固醇使用、入住 ICU 和再入院率相當;發生中性粒細胞減少性發熱的患者比例也相當，但苯達莫司汀組的數值較低(7 vs 36%，p=0.37)。感染 (21% vs 35%)、G-CSF使用 (71% vs 93%) 和 IVIG 使用 (33% vs 29%) 也相似。接受苯達莫司汀治療的患者輸血需求較低，需要血小板輸注的患者較少 (0 vs 33%，p<0.01)，但濃縮 RBC 輸注方麵未觀察到統計學差異 (7% vs 43%，p=0.15)。

        校正 CAR-T 類型後，IPTW樣本多變量 logistic 回歸顯示兩組的緩解率相當。對於苯達莫司汀 vs Flu/Cy，接受cilta-cel(苯達莫司汀n=8，Flu/Cy n = 12)的患者的總緩解率 (ORR) 分別為88 vs 83%，接受ide-cel(苯達莫司汀n=6，Flu/Cy n=26)的患者的 ORR 分別為67 vs 88% (p=0.60);兩組中接受cilta-cel的患者的完全緩解 (CR) 率均為50%，接受 ide-cel 的患者的 CR 率分別為67% vs 38%(p=0.52)。

        在控製 CAR-T 類型後 IPTW 樣本多變量 Cox 比例風險分析的 cilta-cel 隊列和 ide-cel 隊列中，接受苯達莫司汀或 Flu/Cy 清淋的患者無進展生存期 (PFS;圖2e，f) 和總生存期 (OS)均相似。cilta-cel 治療患者未達到中位PFS，苯達莫司汀 vs Flu/Cy 的6個月 PFS 估計值為63 vs 65%;而 ide-cel 隊列中，中位 PFS 分別為7.7 vs 7.6個月 (p=0.99)(圖2e、f)。在接受 cilta-cel 和 ide-cel 治療的患者中均未達到中位OS;cilta-cel治療患者中，苯達莫司汀vs Flu/Cy的6個月 OS 率分別為86% vs 73%，ide-cel治療患者分別為100% vs 87%;p=0.11，見下圖。

        總結

        本研究是關於苯達莫司汀清淋與 BCMA CAR-T 治療聯用的首次報告，觀察到苯達莫司汀的安全性和療效特征與 Flu/Cy 清淋相似。苯達莫司汀清淋化療可有效降低ALC，兩組的淋巴細胞計數恢複軌跡相似，但 ALC 最低值高於Flu/Cy。與 Flu/Cy 相比，苯達莫司汀清淋與 ANC 最低值較高和輸血較少相關;然而與 Flu/Cy 相比，苯達莫司汀清淋的ANC恢複延遲，但感染率相當。重要的是，CRS和 ICANS 率以及療效結局(緩解率、PFS和OS)似乎相當。

        雖然本研究與血液惡性腫瘤中大多數已發表的數據一致，但苯達莫司汀清淋對 BCMA CAR-T 治療的安全性和療效的長期影響仍有待確定。總之，在 BCMA CAR-T 治療前，苯達莫司汀清淋顯示出與 Flu/Cy 相似的安全性和療效特征，但也存在某些差異。

        參考文獻

        Sidana S,et al. Bendamustine vs. fludarabine/cyclophosphamide lymphodepletion prior to BCMA CAR-T cell therapy in multiple myeloma.Blood Cancer J . 2023 Oct 13;13(1):158. doi: 10.1038/s41408-023-00929-0.