乳腺癌和卵巢癌比較容易受到兩個基因的影響，分別是BRCA1和BRCA2，如果這兩個基因突變遺傳給了後代，則攜帶基因突變的人容易患卵巢癌和乳腺癌。這兩個基因主要是參與基因修複，一旦這兩個基因的功能受損，患者比較容易患多種惡性腫瘤。

        BRCA基因突變的形式有兩種，一種是胚細胞突變(也叫生殖細胞突變)，也就是從出生就攜帶的基因突變，咱們的遺傳性腫瘤基因檢測就是檢測的這種變異。另外一種是體細胞突變，是後天環境影響導致的人體細胞出現的變異，這種突變往往隻在癌細胞裏存在，人體正常的細胞是沒有這種突變的。不管是上麵的胚細胞突變還是體細胞BRCA基因突變，都可以使用對應的靶向藥，如尼拉帕利。在非小細胞肺癌裏，目前觀察到的BRCA1和BRCA2的突變頻率為2%，而且似乎僅存在於肺腺癌，那麼目前批準用於卵巢癌的尼拉帕利能治療肺癌嗎?下麵的案例給了我們一個明確的啟示，這個患者是三線使用尼拉帕利後病灶縮小，臨床評估為部分緩解。

        一、肺癌患者用卵巢癌的藥，起效了

        這是一名61歲的非吸煙女性，沒有合並症，既往有子宮內膜樣子宮腺病史，通過全子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術治愈，但是其家族史沒提示有癌症的遺傳傾向。她在確診為肺癌之後接受了右中葉肺葉切除術(術後臨床分期為IIA期)，隨後使用了順鉑聯合長春瑞濱輔助化療。

        但是命運並沒有放過她，2.5年以後肺癌複發了。複發的腫瘤出現在右肺門、隆突下、氣管旁淋巴結，這個患者接受縱膈放射治療，獲得了部分緩解。然而12個月之後，病情再次出現了進展，這次是在右鎖骨上淋巴結。對腫瘤病灶進行活檢穿刺後，發現EGFR基因是野生型(陰性)、ALK也是陰性，沒有兩大主流靶向藥的治療機會。

        由於沒有靶向藥，所以她開始接受了化療作為主要治療辦法，使用的藥物是順鉑聯合培美曲塞，在治療了4個周期之後，使用培美曲塞單藥化療，病灶縮小達到了部分緩解。但是13個月之後病情再次複發，她的二線治療選擇的是PD-1抑製劑納武利尤單抗，這次的治療是非常幸運的，直接獲得了6年的長期病情控製，隨後病情在雙肺和多個淋巴結進展，因此她停用了納武利尤單抗。

        在穿刺新的鎖骨上淋巴結後進行了二代基因測序，結果顯示為微衛星穩定型，腫瘤突變負荷TMB偏低，但是具有BRCA2致病基因突變(豐度高達60.7%)。在血液樣本進行的ctDNA也檢測出來了BRCA2基因突變，突變豐度高達46.8%，這屬於非常高的突變豐度了。後來患者被轉診，通過白細胞基因檢測確定了從父母那裏遺傳了胚細胞BRCA2基因突變。

        基於上麵的發現，患者開始使用PARP抑製劑尼拉帕利，每天口服200毫克，2個月後出現了貧血，通過輸注紅細胞和降低尼拉帕利的劑量獲得了緩解，尼拉帕利改為一天200毫克，第二天100毫克交替。6個月後再次出現了貧血，在接受了輸血後一直保持穩定，沒有發生其他不良反應事件。在用藥尼拉帕利3個月後病灶縮小達到了部分緩解，11個月後病情進展，停用尼拉帕利後使用卡鉑聯合紫杉醇進行治療。

        二、討論和啟發

        這篇文章給我們主要的啟發就是，可以信得過針對BRCA突變的靶向藥來治療肺癌，尤其是BRCA的生殖細胞突變。在沒有其他明確的驅動基因突變的情況，可以參考上麵的案例使用尼拉帕利，哪怕是獲得了一年多的時間，也足可以讓患者的身體得以喘息，為後麵的化療或其他治療打下基礎。

        當然這個患者二線從PD-1的O藥獲益了6年，這是很讓人驚訝的。也許BRCA這種生殖細胞基因突變，會讓患者的腫瘤抗原比較高，因此會引發比較強的免疫反應，所以PD-1抑製劑可能會起到很好的治療效果。

        參考文獻：

        Alessandro Inno, et al., Niraparib for the treatment of metastatic NSCLC in a patient with BRCA2 germinal mutation: a case report, Clinical Lung Cancer (2023).