HER2突變占非小細胞肺癌(NSCLC)的2-4%，可通過下一代測序(NGS)識別。過去，HER2突變轉移性NSCLC的治療結果令人沮喪，鉑類化療聯合或不聯合免疫治療的臨床獲益有限。與HER2變異乳腺癌和胃癌相比，HER2突變NSCLC不能從曲妥珠單抗或TDM1等HER2靶向藥物中獲益。HER2突變在本質上不同於HER2過表達和擴增。德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯物(ADC)，是首個也是目前唯一一個獲批用於標準治療失敗的HER2突變轉移性NSCLC患者的治療選擇。本綜述總結了HER2生物學和HER2過表達、擴增和突變檢測，以及從化療到靶向藥物(包括TKI、ADC和研究藥物)裏程碑式和正在進行的臨床試驗情況。

        研究背景

        非小細胞肺癌(NSCLC)是一種異質性疾病，由表皮生長因子受體基因(EGFR)、Kirsten大鼠肉瘤病毒基因(KRAS)突變以及間變性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1基因重排等因素驅動。針對這些變異的分子靶向治療使NSCLC的治療格局發生了重大變化。

        人表皮生長因子受體2，也稱為HER2或erbB-2/neu，該癌基因在乳腺癌中得到了大量研究，最近在NSCLC中被識別為治療靶點。已經描述了幾種HER2激活機製，包括基因突變、擴增和過表達。

        2004年首次在NSCLC中發現HER2突變，但直到最近，開發有效的抗HER2療法一直是一個挑戰(圖1)。2022年8月，基於DESTINY-Lung02的數據，美國FDA加速批準抗體藥物偶聯物德曲妥珠單抗，是首個獲批用於HER2突變NSCLC的靶向藥物。

        本綜述總結了HER2生物學，包括各種HER2變異及其檢測方法，以及HER2突變NSCLC的治療(圖2)。

        HER2生物學與檢測

        生物學

        1980年代中期發現HER2原癌基因(圖1)，位於人類17號染色體長臂(17q11.2-q12)。HER2轉錄本編碼185 kDa(kD)的跨膜糖蛋白，屬於1型跨膜生長因子受體ErbB家族，其由HER1(ErbB1，EGFR)，HER2(ErbB2，HER2/neu)，HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)組成。每個受體包括三個主要成分：細胞外配體結合結構域，α-螺旋跨膜片段和細胞內酪氨酸激酶結構域。在生理條件下，配體與其細胞外結構域結合後，可誘導受體形成同源或者異源二聚體，遵循獨特的層級順序，優先異源二聚體而不是同源二聚體。隨後細胞內酪氨酸殘基轉磷酸化啟動多種信號通路，包括MAPK，PI3K/AKT，PKC和STAT，導致細胞增殖，分化和遷移。HER2與其家族的所有其他成員表現出顯著的結構同源性，但與其他成員不同的是，尚未發現HER2的直接配體。相比之下，HER2保持其活性構象，能夠持續二聚化，因此是異二聚化的青睞夥伴。HER2還表現出內化和降解減少，導致細胞膜活化延長。HER3缺乏固有的酪氨酸激酶活性，因此僅限於與其他HER受體形成異二聚體，HER2與HER3結合時，HER2/HER3異二聚體在相互作用強度、配體誘導的酪氨酸磷酸化和下遊信號傳導方麵最強效。

        HER2變異

        與HER2擴增導致的乳腺癌不同，NSCLC可由HER2基因突變、擴增和過表達激活，這些HER2變異導致下遊MAPK、PI3K/Akt、磷脂酶C、蛋白激酶C和Janus激酶(Jak-STAT)信號通路激活。以下將討論不同的變異及其檢測方法。

        HER2過表達

        發生率從2.4%-38%不等，在分化良好的腺癌中更常見。由於應用方法、研究的患者群體和HER2陽性定義的不同，識別和區分仍存在爭議。

        潛在的分子發病機製尚不清楚，但細胞表麵HER2存在的增加會增加含HER2的異二聚體的形成，從而改變細胞極性和粘附性，並激活上述幾種致癌信號通路。過表達的機製歸因於染色體重複和多體(HER2基因拷貝數高於5或6，但HER2/CEP17<2)導致的拷貝數增加。Bunnet等人發現IHC評估的HER2蛋白表達與熒光原位雜交(FISH)評估的HER2基因拷貝數之間存在很強的相關性。在分析的細胞係中，32%為HER2 IHC陽性。有趣的是，FISH經常檢測到多體，而不是真正的擴增。因此，在HER2中度或強過表達的情況下，建議進行額外的FISH分析以區分這些可能性。HER2過表達與生存率較低有關，這可能是由於放化療耐藥所致，但結果相互矛盾。

        關於肺癌HER2蛋白過表達的評分和分類尚未形成共識，迫切需要通用的定義和檢測。在沒有特定檢測方法的情況下，使用兩種IHC評分係統，包括使用0-3+評分和H評分。定量HER2過表達的另一種方法是定量聚合酶鏈反應(qPCR)或實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)。

        HER2擴增

        與乳腺癌相比，NSCLC中HER2擴增的頻率較低，但由於缺乏明確的定義和存在兩種不同的機製[作為未接受靶向治療患者的主要驅動因素(3%)和EGFR-TKI獲得性耐藥機製(13%)]，報道的頻率有所不同。

        HER2擴增增加了體外NSCLC細胞的侵襲性，獨立於配體激活HER2和EGFR。HER2擴增與胸膜侵犯、從不吸煙和女性密切相關，但其預後意義尚不清楚。

        HER2擴增的定義來源於乳腺癌診斷，通常定義為HER2基因拷貝數與著絲粒的平均比值(HER2/CEP比值)≥2和/或基因拷貝數>6。必須注意的是，其他閾值也有使用，導致不同研究之間存在差異。此外，由研究提出，調整目前使用的乳腺癌分類，因為可能不適合NSCLC。如前所述，觀察到多體，雖然認為其不會驅動腫瘤發生，但其預測或預後價值尚不清楚。

        FISH是檢測的金標準，建議臨床研究或EGFR TKI耐藥患者評估HER2擴增。在臨床實踐中評估HER2擴增的另一種方法是NGS，同樣，不同的NGS平台缺乏通用的定義擴增的標準，但NGS可能具有優勢，因為可以同時檢測數百個基因變異。

        HER2突變

        HER2突變具有異質性，包括細胞外(ECD)、跨膜(TMD)和酪氨酸激酶結構域(TKD)突變。HER2突變見於2-4%的NSCLC，遺傳多樣性低，與女性、從不吸煙者、腺癌組織學和腦轉移有關。由於缺乏有效的選擇性靶向藥物，HER2突變NSCLC患者的預後比EGFR突變或ALK重排患者差。

        HER2突變主要發生在細胞內酪氨酸激酶結構域(TKD)，誘導ATP結合口袋構象變化，從而增加激酶活性以及下遊PI3K/AKt和MEK致癌通路誘導。頻率最高的突變是外顯子20框內插入。密碼子775處12個堿基對重複插入——A775_G776insYVMA最常見，其影響激酶結構域αC-B4環，其次是G776delinsVC和G778_P780insGSP。外顯子20 YVMA突變與高腦轉移發生率和化療結局較差有關。HER2外顯子20插入與EGFR外顯子20插入具有結構同源性，影響相同的結構區域：殘基770-774處的αC-螺旋和包含殘基775-783的環區。與EGFR類似，HER2活性受αC螺旋調節，αC螺旋在非活躍的向外構象和活躍的向內構象之間切換。與野生型HER2信號傳導相比，HER2外顯子20插入表現出更強的信號轉導、EGFR磷酸化、細胞增殖和侵襲性激活。不同的插入具有獨特的行為，耐藥特征取決於其構象構型(圖3和4)。

        更多涉及TKD的點突變發生率較低，最近報道了一些不太常見的跨膜和並列膜結構域(G660D、R678Q、E693K和Q709L)突變，這些突變可靶向。

        盡管既往研究提出HER2突變與其他致癌驅動突變相互排斥，但NGS的廣泛使用揭示了EGFR突變、ALK易位和ROS易位的共存。雖然大多數研究沒有詳細說明既往靶向治療的使用，但一小部分HER2突變被描述為EGFR TKI原發性或獲得性耐藥的可能機製。

        如前所述，通過FISH或IHC染色檢測的HER2過表達不是HER2突變的可靠替代標誌物。盡管RT-PCR等靶向檢測具有高度特異性，但其能力有限，僅檢測已知且研究較多的基因變異，可能遺漏不太常見的變異。因此，測序方法仍然是檢測HER2突變的金標準。

        HER2突變NSCLC的基因圖譜和腫瘤微環境

        HER2外顯子20插入NSCLC全外顯子組測序顯示，腫瘤突變負荷(TMB)低，共突變少，結果與EGFR突變NSCLC相似。其他非外顯子20插入HER2突變表現出與EGFR野生型NSCLC相似的特征，具有相對較高的TMB、共突變和吸煙突變特征。識別了TP53和PIK3CA等突變與HER2突變共存。

        HER2突變NSCLC具有非炎性TME，與較低的PD-L1高表達率和較低的中位腫瘤突變負荷(TMB)相關。HER2外顯子20突變NSCLC表達低水平的成熟NK細胞，上調TNFSF4(OX-40)和CXCR4。臨床前研究表明，HER2變異NSCLC抑製調節先天免疫機製的cCAS-STING通路，阻止TBK1-STING信號傳導。綜上所述，這些特征導致HER2突變NSCLC的免疫冷環境。

        治 療

        化療

        一線接受基於培美曲塞的化療的HER2突變NSCLC患者，客觀緩解率(ORR)為36%，PFS為5.1個月，與KRAS突變組和EGFR突變組相似(PFS分別為5.0個月和6.5個月)，但明顯短於ALK/ROS1重排組(PFS為9.2個月)(p = 0.004)。在各HER2突變亞型中，與其他突變相比，A775_G776insYVMA組的PFS有較差的趨勢(4.2 vs 7.2個月，p=0.085)。

        幾項II期研究報告了化療聯合HER2靶向藥物的療效(表1)。治療耐受性良好，結果與單獨化療一致。類似地，一項隨機2期研究評估了在HER2陽性NSCLC患者中，在順鉑和吉西他濱的基礎上加用曲妥珠單抗，無明顯的臨床獲益。在HER2過表達(3+)的NSCLC亞群中，ORR為25%，但鑒於樣本量小，應謹慎看待這些結果。

        免疫治療

        ICI治療已成為非癌基因驅動NSCLC治療的關鍵組成部分，而其在癌基因驅動NSCLC(如HER2突變NSCLC)中的作用尚不確定。ICI單藥治療的最好療效似乎中等，ORR為0-27.3%，PFS為1.88-2.5個月。IMMUNOTARGET數據庫報告的ORR為7.4%，PFS為2.5個月，法國肺癌組織報告的ORR為27.3%，中位PFS為2.2個月。

        一項一線ICI聯合化療的回顧性研究顯示，ORR為52%，中位PFS為6個月，結果與KEYNOTE-189中未經選擇的NSCLC隊列相似。另一項回顧性研究報告ORR為28.9%，中位PFS為5.2個月。雖然與單獨化療相比，ORR較高，但中位PFS改善無統計學意義(5.2 vs 4.03個月，p=0.20)。

        總體而言，目前的證據不支持ICI作為單藥用於治療HER2變異NSCLC。免疫聯合化療盡管支持證據有限，仍然是可行的一線治療選擇。

        靶向HER2的TKI

        非選擇性HER2抑製劑

        非選擇性HER2抑製劑包括泛HER酪氨酸激酶抑製劑(TKI)：阿法替尼、達可替尼、奈拉替尼、波齊替尼(poziotinib)、吡咯替尼、圖卡替尼(tucatinib)、伏美替尼、莫博賽替尼、BAY2927088、tarloxotinib和tuxobertinib(圖2，3)。

        阿法替尼

        阿法替尼是一種不可逆的泛HER TKI，臨床活性中等，部分緩解(PR)率為13%-19%。阿法替尼用於經治HER2外顯子20突變患者的單臂2期研究(ETOP NICHE)顯示，ORR為0%，該研究因未達到預定療效閾值而停止。

        對阿法替尼的反應可能因HER2突變亞型而異(圖4)。最常見的亞型是p.A775_G776insYVMA，占HER2突變的高達42%，該亞型對阿法替尼耐藥。阿法替尼在p.G776delinsVC、p.Y772_A775dup和p.G778_P780dup等非YVMA亞型中的活性可能高於其他HER2突變亞型，ORR更高(50% vs 0%，p = 0.077)，PFS更長(9.53 vs 1.8個月，p = 0.057)。TP53共突變和PI3K/AKT/mTOR通路激活也可能增加對阿法替尼的耐藥性。

        達可替尼

        達可替尼是一種不可逆的泛HER TKI，一項達可替尼2期試驗顯示，HER2突變的患者PR率為12%，HER2擴增患者的PR率為0%。在常見的YVMA亞型中未見緩解。達可替尼的IC50在攜帶YVMA插入的Ba/F3細胞中較高，在攜帶GSP插入、WLV插入和CPG插入的HER2亞型中較低(圖3)。

        奈拉替尼

        奈拉替尼是一種不可逆的泛HER TKI，II期籃子試驗SUMMIT評估了其用於具有HER2或HER3突變的多種癌症類型。在26例NSCLC患者中，僅有1例激酶結構域錯義突變(L755S)患者達到PR。

        一項隨機II期研究探索了奈拉替尼聯合或不聯合替西羅莫司用於HER2突變晚期NSCLC患者，聯合治療組的ORR為19%，單用奈拉替尼的患者無緩解。

        非選擇性HER2-TKI的療效令人失望，盡管在某些HER2突變亞型中報告了一些反應，這可能可以通過藥物結合親和力的差異來解釋。例如，YVMA插入的3D建模顯示存在兩條龐大的側鏈，導致空間位阻，從而影響阿法替尼與結合口袋的結合。對達可替尼敏感的HER2突變亞型C螺旋末端以外的兩個殘基位置含有甘氨酸，而不是野生型EGFR中的Asp770。甘氨酸的存在可減少野生型Asp 770和獲得性HER2外顯子20插入患者中可能發生的空間位阻，促進C-螺旋構象改變，允許藥物結合。鑒於這些挑戰，已經開發了其他新型泛HER2 TKI。

        波齊替尼

        波齊替尼是一種不可逆的泛HER TKI。II期ZENITH-20研究報道，在既往接受過治療的HER2外顯子20插入突變NSCLC患者中，ORR為27.8%，中位PFS為5.5個月。3級或以上治療相關不良事件(TRAEs)包括皮疹(48.9%)，腹瀉(25.6%)和口腔炎(24.4%)，77%患者的劑量減少。由於波齊替尼的益處未超過其毒性，未獲FDA批準，波齊替尼開發的優先級隨後降低。

        最近有研究報道了波齊替尼16mg QD和8mg BID對初治HER2突變患者的活性。研究了BID劑量，因為可以降低Cmax並維持Ctrough和總體藥物暴露，可能降低毒性。ORR為39%(QD 45% vs BID 30%)，DCR為73%(QD 75% vs BID 70%)，中位PFS為5.6個月(QD 5.6 vs BID 5.6)。G778_P780dupGSP亞型對波齊替尼特別敏感，ORR為71%。最常見的3級TRAE是皮疹(43%)，QD組為45%，BID組為39%。其他3級TRAE包括口腔炎(總體：19%;QD：21 %;BID：15%)，腹瀉(總體：18%;QD：15 %;BID：21%)和5級肺炎(QD組1例)，導致5%(4/80)的患者停止治療。

        吡咯替尼

        吡咯替尼是一種不可逆的泛HER TKI。一項吡咯替尼用於經治HER2突變NSCLC患者的II期研究顯示，ORR為30%(95% CI，18.8-43.2%)。A775_G776insYVMA和M774_A775insAYVM合計的ORR為27%(圖4)。總體人群的mPFS為6.9個月(95% CI，5.5-8.3)，mOS為14.4個月(95% CI，12.3-21.3)。最常見的TRAE是3級腹瀉(20%)。初治患者的ORR和PFS分別為19.2%和5.6個月。A755_G776insYVMA和G776_V777.VCV的ORR分別為50%和100%。III期試驗Pyramid-1 正在評估吡咯替尼vs多西他賽在鉑類化療失敗的HER2外顯子20突變NSCLC患者中的療效(NCT04447118)。

        有研究探索了吡咯替尼與阿帕替尼和伊尼妥單抗聯合使用。吡咯替尼聯合血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)TKI阿帕替尼的2期研究PATHER2報道了ORR為51.5%(95% CI，33.5-69.2%)，mPFS為6.9個月，mOS為14.8個月。一項IB期研究評估了重組人源化抗HER2單克隆抗體伊尼妥單抗治療HER2突變NSCLC。沒有DLT，不良事件主要是1-2級腹瀉，皮疹和嘔吐。初步療效報告了ORR，中位PFS為5.5個月。

        圖卡替尼

        圖卡替尼是一種可逆的泛HER TKI，最近獲得FDA批準，與曲妥珠單抗聯合用於治療HER2陽性轉移性結直腸癌。II期籃子試驗正在評估該聯合療法在NSCLC中的療效(NCT04579380)。

        伏美替尼

        伏美替尼(AST5902)是一種不可逆、高度腦滲透性的泛EGFR抑製劑，對HER2外顯子20插入突變具有活性。目前，I期臨床試驗(NCT05364073)正在評估伏美替尼的有效性和安全性。

        莫博賽替尼

        莫博賽替尼(TAK-788)是一種不可逆TKI，靶向EGFR和HER2外顯子20插入突變，於2021年獲得FDA批準，用於EGFR外顯子20插入突變NSCLC的二線治療。在體外和小鼠模型中，用於HER2突變NSCLC的臨床前數據顯示出有希望的結果，對特定突變的活性不同。目前，尚無關於莫博賽替尼治療HER2外顯子20插入突變NSCLC的已發表的臨床研究。

        BAY2927088

        BAY2927088是一種可逆的、高效的TKI，靶向EGFR和HER2驅動突變。臨床前，用於NSCLC EGFR ex20ins和C797S突變，表現出顯著的劑量依賴性體內腫瘤生長抑製。納入了HER2突變肺癌患者的1期試驗正在進行中(NCT05099172)。

        Tarloxotinib

        Tarloxotinib是泛HER激酶抑製劑的低氧激活前藥。II期RAIN-701研究的首次分析顯示，HER2激活突變組的ORR為22%。然而，其開發在2022年年中終止，不再進行臨床研究。

        Tuxobertinib

        Tuxobertinib(BDTX-189)是一種不可逆選擇性抑製劑，靶向變構EGFR和HER2致癌突變，包括EGFR/HER2外顯子20插入突變。MasterKey-01研究顯示，在經過多線治療的患者，包括既往接受過EGFR/HER2 TKI治療的患者中具有有希望的抗癌活性，具有新型新一代TKI的額外優勢，抑製HER突變，同時保留野生型HER，降低脫靶毒性。

        選擇性HER2抑製劑

        目前正在開發的具有EGFR保留活性的高度HER2選擇性新型HER2 TKI包括TAS0728，BI 1810631，JBJ-08-176-01，JIN-A04，ELVN-002，NVL-330和ENT-H1(圖2，3)。

        TAS0728

        TAS0728是一種HER2選擇性抑製劑，特異性靶向HER2。在癌細胞中，表現出對HER2過表達/擴增和HER2突變的有效抑製活性。正在等待TAS0728臨床試驗的結果(NCT03410927)。

        BI 1810361

        BI 1810361(zongertinib)是一種口服活性、強效、共價、高選擇性HER2抑製劑。在正在進行的I期Beamion Lung 1(NCT04886804)中，其用於HER2突變的不同類型腫瘤表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在鉑類化療難治的HER2突變NSCLC中，ORR為46%。BI 1810631的優化劑量為240mg和120mg。腹瀉是最常見的不良事件(32.6%)，為1級或2級。

        JBJ-08-176-01

        JBJ-08–176-01是一種HER2選擇性共價TKI，靶向多種HER2激活突變，包括外顯子20插入和擴增。與其他EGFR/HER2 TKI相比，JBJ-08-178-01對HER2突變表現出很強的選擇性，同時保留野生型EGFR。JBJ-08–178–01與HER2激酶結構域共價結合，提示對HER2的選擇性源於JBJ-08–178–01三唑並吡啶環和Ser783之間的氫鍵。在各種HER2突變細胞係(包括患者來源的細胞)和體內觀察到JBJ-08–178-01的療效。

        JIN-A04

        JIN-A04是一種選擇性靶向HER2外顯子20插入突變(包括HER2 VVMA和HER2 P780_780_Y781insGSP突變)的TKI。JIN-A04顯著抑製攜帶這些突變的Ba/F3細胞係，HER2 YVMA和GSP的IC50分別為11.1和1.4 nM。

        ELVN-002

        ELVN-002是一種CNS滲透性、不可逆強效HER2抑製劑，靶向關鍵HER2突變，包括NSCLC中外顯子20插入突變，同時保留EGFR。一項評估ELVN-002治療HER2突變實體癌患者的I期研究正在進行中(NCT05650879)。

        NVL-330

        NVL-330是一種高選擇性、CNS滲透性、共價HER2抑製劑，靶向關鍵HER2突變，特別是在NSCLC中外顯子20插入突變表現出有希望的體內活性。正在等待臨床評估。

        ENT-H1

        ENT-H1是一種不可逆的HER2抑製劑，靶向野生型和突變HER2，包括外顯子20插入突變。體外分析顯示在各細胞係，包括A775G776insYVMA和G776VC中表現出活性。

        靶向HER2的單克隆抗體

        早期嚐試用於HER2擴增NSCLC並不成功，療效中等(表1)。在~30%的NSCLC病例中發現的HER2過表達(IHC 2+或3+)與預後較差有關。曲妥珠單抗是一種直接靶向HER2的人源化單克隆抗體，在HOT1303-B試驗中用作單藥治療。ORR為0%，中位PFS為5.2個月。隨後，多項II期研究納入了HER2過表達NSCLC患者，評估聯合化療方案，如吉西他濱和順鉑，紫杉醇和卡鉑，或多西他賽，以克服曲妥珠單抗單藥治療的局限性。雖然加用化療後ORR更優(24.5-38%)，但PFS獲益中等，中位PFS為3.3-8.5個月。

        帕妥珠單抗是一種HER2人源化單克隆抗體，聯合曲妥珠單抗治療HER2突變和擴增，在經過多線治療的患者中ORR為11%。HER2外顯子20 Y772_A775dup和A775_G776insYVMA突變以及HER2擴增報告了緩解。

        一項II期研究(IFCT-1703)納入了≥1鉑類治療後HER2突變晚期NSCLC患者接受帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和多西他賽治療，ORR和PFS分別為29%和6.8個月。

        靶向HER2的ADC

        一類令人興奮的新興治療藥物是抗體-藥物偶聯物(ADC)。ADC由單克隆抗體、有效載荷和化學連接子組成，可以選擇性靶向癌細胞。通過裂解、內化和向HER2陽性癌細胞釋放有效載荷以誘導癌細胞死亡，提高療效，ADC能夠最大限度地提高臨床療效並最大限度地減少不必要的毒性，從而克服傳統化療藥物的缺點。

        T-DM1

        T-DM1(恩美曲妥珠單抗)是一種靶向HER2的ADC，由曲妥珠單抗與抗微管藥物emtasine偶聯而成，藥物抗體比(DAR)為3-4。一項II期籃子試驗探索了T-DM1用於接受過多線治療的HER2突變癌症患者，NSCLC患者的ORR和PFS分別為44%和5個月。TRAEs主要是1級或2級輸注反應，血小板減少症和AST和ALT升高。生物標誌物分析顯示，緩解者具有HER2突變，不同突變亞型的ORR存在差異：HER2外顯子20插入突變為55%，其他亞型為29%，外顯子19突變無反應。在11%的HER2突變NSCLC中同時觀察到HER2擴增，未發現HER2 IHC與臨床反應的相關性。這項具有裏程碑意義的研究強調了HER2突變分子選擇的重要性和NGS的臨床效用。

        隨後一項T-DM1II期試驗納入了HER2外顯子20插入突變的NSCLC患者，其中A775_G776insYVMA最常見(86.4%)。ORR和PFS分別為38.1%和2.8個月。與HER2過表達乳腺癌或胃癌相比，TDM1用於HER2過表達轉移性NSCLC的研究顯示療效中等，ORR為7-20%(表1)。

        德曲妥珠單抗

        ADC德曲妥珠單抗(T-DXd;DS-8201a)由人源化抗HER2抗體、基於肽的可裂解連接子和拓撲異構酶I抑製劑有效載荷組成，DAR約為8。膜滲透性細胞毒性有效載荷能夠有效地將有效載荷遞送到表達HER2的腫瘤細胞，並對附近的腫瘤細胞產生細胞毒性旁觀者效應。

        一項德曲妥珠單抗治療HER2變異晚期NSCLC的劑量擴展1期研究顯示，ORR和中位PFS分別為55.8%和11.3個月。HER2突變亞組的ORR為72.7%，中位PFS為11.3個月。4例患者出現間質性肺疾病(ILD)和肺炎，3例被判定與德曲妥珠單抗有關。

        II期研究DESTINY-Lung01探索了德曲妥珠單抗用於HER2過表達或HER2激活突變的轉移性NSCLC患者，IHC 2+和3+隊列的ORR分別為24.5%和20.0%。HER2突變NSCLC患者的ORR為55%。HER2突變亞型A776insYVMA和Tyr772_Ala775dup/p.Ala775_Gl的ORR為61%(圖4)。中位PFS和中位OS分別為8.2個月和17.8個月。臨床前研究表明，HER2激活突變增強受體內化和德曲妥珠單抗細胞內攝取，DESTINY-Lung01研究證實了這一發現，德曲妥珠單抗在HER2突變NSCLC中比HER2過表達NSCLC中活性更高。55.1%的患者報告了與德曲妥珠單抗相關的3級或以上TEAE，包括中性粒細胞減少(20.4%)和判定ILD(6.6%)。分別有53.1%、34.7%和22.4%的患者報告劑量中斷、減少和治療中斷。提高對德曲妥珠單抗相關ILD/肺炎的意識對於更好的患者結局至關重要。

        隨後，非比較隨機II期試驗DESTINY-Lung02評估了德曲妥珠單抗5.4或6.4mg/kg，每3周一次用於HER2突變NSCLC的獲益-風險情況。中期分析報告，5.4和6.4mg/kg的ORR分別為53.8%和42.9%。在5.4mg/kg隊列中，安全性更高，判定ILD率為5.9%，而6.4mg/kg隊列為14%。德曲妥珠單抗是首個獲得FDA批準用於治療難治性HER2突變NSCLC的HER2 ADC。伴隨診斷包括基於血漿的Guardant360 CDx和基於組織的Oncomine Dx Target Test。

        耐藥機製

        與其他分子靶向治療類似，對HER2靶向治療的獲得性耐藥是不可避免的。有研究分析了胃食管腺癌和乳腺癌HER2靶向治療耐藥機製，目前描述肺癌HER2靶向治療獲得性耐藥性的數據較少。從理論上講，獲得性耐藥可能涉及HER2依賴性和HER2非依賴性途徑。更具體地說，可能發生HER2繼發突變或者旁路激活(如RAS/MAPK或PI3K/AKT信號通路)。關於HER2突變NSCLC患者ADC獲得性耐藥的證據很少，需要進一步研究。

        未來展望與結論

        對於HER2變異的NSCLC患者，最佳序貫策略和最佳聯合方案仍有待闡明。目前，隻有HER2突變的NSCLC患者適合HER2靶向治療，HER2過表達和擴增沒有相同的獲益。

        識別HER2突變對於NSCLC患者從這些靶向治療中獲益至關重要。鉑類化療目前仍然是HER2突變肺癌患者的首選一線治療。基於DESTINY-Lung01和Lung02研究，德曲妥珠單抗仍然是經治HER2突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇。正在進行的DESTINY-Lung 04研究將評估德曲妥珠單抗用於HER2外顯子19或20突變晚期NSCLC的一線治療(NCT05048797)。HER2 ADC的顱內療效也尚未完全確定。DESTINY-Lung04正在探索CNS PFS作為次要結局指標之一。

        靶向HER2的抗體-藥物偶聯物與ICI聯用是一種有前途的方法，目前幾項I期試驗正在進行中，評估此類療法在經治HER2突變晚期NSCLC患者中的安全性和有效性。DESTINY-Lung03是一項正在進行的Ib期研究，評估德曲妥珠單抗和度伐利尤單抗聯合化療作為HER2過表達NSCLC患者的一線治療(NCT04686305)。評估德曲妥珠單抗加度伐利尤單抗作為二線治療的II期籃子試驗HUDSON，以及評估德曲妥珠單抗聯合帕博利珠單抗治療HER2表達和HER2突變肺癌的研究(NCT04042701)正在等待結果。

        一項II期試驗探索了吡咯替尼聯合PD-1抑製劑用於一線化療失敗的HER2突變NSCLC(NCT04144569)。潛在的重疊毒性，如ILD，是聯合策略的重要關注點。

        探索了其他新型靶向藥物，如雙特異性抗體，來實現不同表位或抗原的雙重靶向。Zenocutuzumab(MCLA-128)是一種人源化IgG1bsAb，靶向HER2和HER3細胞外結構域。具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。

        正在開發的較新概念包括雙有效載荷ADC，這類ADC使用兩種獨立的有效載荷，具有不同的作用機製，目的是協同有效載荷遞送以獲得更有效的細胞毒性反應。I/II期臨床試驗(NCT03602079，NCT03255070，NCT04818333，NCT05141786)正在評估其他幾種HER2 ADC，如A166、ARX788、SHRA1811和MRG002用於HER2變異的NSCLC。

        自FDA批準首個HER2 ADC以來，HER2突變NSCLC領域出現了許多令人興奮的機會。正在進行的臨床試驗可能會進一步優化這些新型藥物的序貫治療、可行的聯合方案和對耐藥機製的了解。

        參考文獻：

        Nützinger J, Bum Lee J, Li Low J, Ling Chia P, Talisa Wijaya S, Chul Cho B, Min Lim S, Soo RA. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023 Sep 28;186:107385. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107385. Epub ahead of print. PMID: 37813015.