STING通路是免疫反應的關鍵調節因子，對病毒和細菌的免疫應答具有重要作用，同時也有助於抗腫瘤免疫。由於激活STING通路具有很好的前景，目前已經有很多種STING激動劑進入臨床研究階段，成為一種備受關注的癌症治療方法。

        然而，盡管STING激動劑在臨床前研究中的表現非常有前途，但在臨床試驗中的結果卻不盡如人意。例如，一些STING激動劑在晚期癌症患者的臨床試驗中效果並不理想。

        最近，Samuel Bakhoum團隊在Nature期刊上發表了一篇題為“Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability”的研究論文。這項研究開發了一種新型的單細胞RNA測序數據分析技術，名為ContactTracing。通過應用這種技術，研究證實了由染色體不穩定性(CIN)誘導的STING通路的慢性激活可以促進細胞信號轉導的下遊變化。

        這種下遊信號轉導的重新連接抑製了高效的抗腫瘤免疫，通過吸引抑製對腫瘤內和周圍區域免疫應答的細胞，產生了“促進轉移的腫瘤微環境”，從而幫助癌症轉移。這一發現有助於解釋為什麼STING激動劑藥物在晚期癌症患者的臨床試驗中效果不佳。

        此外，該研究還指出了一種基於生物標誌物的方法，可以幫助識別哪些患者可能從STING激活中獲益，哪些患者可能從STING抑製中獲益。這種方法可以為未來的臨床試驗提供有用的指導，以便更準確地選擇患者參加試驗，從而提高治療效果。

        STING通路是免疫應答和抗腫瘤免疫的關鍵調節因子。雖然STING激動劑在臨床試驗中的表現不盡如人意，但通過更深入地了解STING通路的作用機製，我們可以更好地理解癌症進展的複雜性，並開發更有效的治療方法。

        染色體不穩定性(CIN)是癌症尤其是晚期癌症的一個重要特征，這些癌症中的正常細胞分裂過程失控了。染色體不穩定性是癌症治療抵抗、擴散和轉移能力的一個重要驅動因素。STING通路會觸發強烈的炎症反應，保護身體免受外來的細菌、病毒以及不健康細胞的侵害。

        該團隊之前的研究發現，染色體不穩定性通過cGAS-STING固有免疫通路誘導腫瘤細胞的胞質雙鏈DNA(dsDNA)反應，從而促進腫瘤轉移。然而，尚不清楚染色體不穩定性對腫瘤進展的影響是癌細胞自主的還是依賴於免疫係統。此外，也尚不清楚染色體不穩定的腫瘤如何適應染色體不穩定性並逃避cGAS-STING激活和下遊I型幹擾素應答引起的免疫監視。

        論文共同通訊作者Samuel Bakhoum博士表示，現在有很多資金投入到了基於STING通路激活的抗癌藥物研發中，在實驗室中，這些候選藥物很有前景，但到目前為止，它們在臨床試驗中還沒有顯示出顯著的抗癌效果。例如，在一項針對47名患者的STING激動劑臨床試驗中，隻有2名患者的癌症顯示出部分緩解。而在另一項針對100多名患者的STING激動劑聯合免疫療法的臨床試驗中，總體緩解率僅為10%。那麼，為什麼STING激動劑在臨床前研究中很有前景，但在臨床中卻差強人意呢?

        為了解決這些問題，該團隊開發了一種新型的單細胞RNA測序數據分析技術——ContactTracing。這種技術能夠從單細胞轉錄組數據中檢查生長中的腫瘤細胞如何對刺激作出反應，而不僅僅是記錄一種細胞是否可以與另一種細胞發生相互作用。研究團隊利用ContactTracing工具來了解腫瘤微環境中的不同細胞角色，發現了染色體不穩定性誘導的cGAS-STING通路的慢性激活促進了癌細胞下遊信號的重新連接，從而導致促轉移的腫瘤微環境。這種重新連接表現為STING選擇性下遊的I型幹擾素快速反應，以及癌細胞源性內質網(ER)應激反應的相應增加。

        研究團隊還發現，逆轉染色體不穩定性、去除癌細胞STING或抑製內質網應激反應信號，可以消除逆轉染色體不穩定性對腫瘤微環境的依賴性作用，並在免疫功能正常的環境中抑製腫瘤轉移，但對嚴重免疫功能低下的環境無影響。

        ContactTracing發現內質網應激是CIN誘導免疫抑製的主要介質

        這項研究具有重要的臨床意義，因為染色體不穩定性是癌症尤其是晚期癌症的特征之一，而STING通路是免疫治療中的重要靶點。該團隊的研究揭示了染色體不穩定性通過cGAS-STING通路影響腫瘤微環境的方式，並提出了逆轉染色體不穩定性、去除癌細胞STING或抑製內質網應激反應信號的治療策略，為開發更有效的癌症治療方法提供了新的思路。

        在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌模型中，STING抑製劑通過依賴於腫瘤細胞固有的STING來減少由逆轉染色體不穩定性驅動的癌症轉移。最後，該研究證明了染色體不穩定性以及微核中cGAS-STING的激活與人三陰性乳腺癌的內質網應激信號轉導、免疫抑製和轉移相關，這為識別和治療由染色體不穩定性誘導的炎症刺激的腫瘤提供了可行的策略。

        研究團隊表示，這項研究為許多由染色體不穩定性驅動的晚期癌症患者提供了一個改善治療的機會。STING激動劑對這部分患者無效的原因可能是由於染色體不穩定的持續誘導STING通路的激活，導致患者已對STING激動劑產生脫敏。因此，與直覺相反，對於這些患者，STING抑製劑反而可能有效。

        論文鏈接：

        https://www.nature.com/articles/s41586-023-06464-z