CAR-HEMATOTOX評分

        CAR T 細胞治療複發或難治性套細胞淋巴瘤(R/R MCL)，相當數量的患者可獲得長期緩解，但 CAR T 細胞也伴隨著一係列獨特的副作用，包括細胞因子釋放綜合征 (CRS) 和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 (ICANS)。然而其最常見的≥3級副作用是血液學毒性，可能表現為嚴重和/或持久的血細胞減少，且持續的細胞免疫抑製易引起嚴重的感染並發症，事實上致死性感染現在是非複發死亡率 (NRM) 的驅動決定因素，主要是由於 CRS 和 ICANS 的管理取得進展(例如托珠單抗、anakinra和早期糖皮質激素)。

        CAR-HEMATOTOX(HT) 評分可確定R/R大 B 細胞淋巴瘤 (LBCL) 和多發性骨髓瘤(MM)患者中 CAR T 相關血液毒性的高風險患者，並對嚴重感染和不良治療結局進行風險分層。

        Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel)給藥後血細胞減少和感染性並發症的真實世界報告仍很少，尚未進行概述血細胞減少數量和質量的詳細分析，也未在R/R MCL患者中驗證血液學毒性、感染和生存結局的早期風險分層係統。因此，德國LMU大學醫院Kai Rejeski教授牽頭一項多中心觀察性研究，旨在廣泛描述大型多中心隊列中brexu-cel治療R/R MCL的毒性和生存期特征，以及HT評分對這些結局的影響。研究結果近日發表於《American Journal of Hematology》。

        患者特征和分布

        納入2015年12月至2022年7月在8家國際CAR T中心接受brexu-cel治療的所有R/R MCL患者，並在103例患者中評估了毒性、臨床特征和生存結局。https://www.german-lymphoma-alliance.de/Scores.html在線計算HT評分。

        中位隨訪15.4個月。中位年齡為66歲，中位 ECOG 體能狀態 (PS) 為1。患者接受的既往治療線中位數為3，包括32%既往自體幹細胞移植 (ASCT)、41%既往苯達莫司汀治療和CAR T 輸注前6個月內16%有苯達莫司汀暴露。大多數患者接受了橋接治療 (79%)。在疾病特征方麵，41例患者 (40%) 為母細胞樣或多形性組織學，77例患者 (75%) 顯示中危或高危sMIPI評分。在可評估患者中，78%的患者 Ki-67% 增殖指數升高 (≥30%)，而42%的患者有 TP53 改變(alteration)。37%的患者存在骨髓 (BM) 受累，5例存在CNS受累。

        103例中包括56例HTlow(評分0-1)和47例HThigh(評分2-7)患者，中位 HT 評分為1。兩個風險組在基線ECOG、年齡/性別/人種分布、地理區域、腎功能、橋接治療的使用和既往異基因或自體 SCT 方麵無差異，但中或高 sMIPI 評分的患者HThigh比例增加(86% vs. 66%，p = .04)，以及Ki-67增殖指數升高(88% vs. 69%，p=0.04)和不良風險母細胞樣或多形性組織學中(51% vs. 30%，p=0.04)。在可評估患者中，HThigh與 HTlow患者的複雜核型無顯著差異(50% vs. 24%，p=0.065)，此外，高危組在 CAR T 末次活檢時更常觀察到BM浸潤(49% vs. 27%，p=0.025)，且清淋時血清 LDH 水平較高(中位數255 vs. 207 U/L，p=002)。由於評分的組成，HThigh組的血清炎症標誌物CRP(中位數3.1 mg/dL)和鐵蛋白(中位數324 ng/mL)水平較高;患者還表現出顯著的基線血細胞減少，中位血紅蛋白為10.1 g/dL，中位血小板計數為101 g/L，中位 ANC 為1640/μL。

        早期和晚期血細胞減少的總體發生率和中性粒細胞恢複質量

        隊列中血液學毒性的總體發生率較高。重度中性粒細胞減少 (ANC<500/μL) 的中位持續時間為8天，高達91例患者 (88%) 在 brexu-cel 輸注後30天內計數降至該閾值以下。61例患者 (59%) 的重度中性粒細胞減少持續≥7天(表1)。此外，28例患者 (27%) 在第+31至 +100天期間發生重度中性粒細胞減少。66例患者 (64%)在前100天內發生嚴重中性粒細胞減少 (ANC<100/μL)，包括26%的長期、嚴重中性粒細胞減少(ANC<100/μL，持續≥7天)患者——該風險類別與疾病和腫瘤治療中的感染並發症密切相關。此外，48例患者 (47%) 發生長期中性粒細胞減少，定義為第+21天後ANC<1000/μL。中性粒細胞恢複表型的分布為快速型(quick)41%、間歇型(intermittent)38%和再生障礙型(aplastic)21%。分別有57%和51%的患者發生重度血小板減少(血小板計數<50g/L)和貧血(Hb<8g/dL或需要輸注濃縮紅細胞 [pRBC]);在前30天內，34%和41%的患者應用了血小板和 pRBC 輸注。58例患者 (56%) 在中位14天後接受了 G-CSF 的生長因子支持。8例患者應用血小板生成素 (TPO) 激動劑。僅1例患者接受了自體幹細胞增強(autologous stem cell boost)。

        比較 HT 評分風險組時發現，HThigh患者更常表現出中性粒細胞恢複的再生障礙性表型，而在 HTlow組中未觀察到該表型(47% vs. 0%，p<0.0001，圖1A)。此外，在多變量二元邏輯回歸分析中，HT評分是中性粒細胞恢複再生障礙性表型的獨立風險因素(校正比值比 [aOR]=33.0)。清淋時的血清 LDH 水平也與再生障礙性表型獨立相關 (aOR=3.5);而CRS或 ICANS 分級、年齡、橋接治療的使用、既往 ASCT 和 CAR T 輸注前最後6個月內使用苯達莫司汀與再生障礙表型均無關。HThigh患者重度中性粒細胞減少的中位持續時間顯著更長(14天vs.6天，p<0.0001，圖1B)。與該發現一致，單變量分析發現HT 評分與重度中性粒細胞減少持續時間呈顯著正相關(r=+0.58，p<0.0001，β1=4.96;圖1C)。ROC 分析證實了 HT 評分對既往驗證終點(重度中性粒細胞減少≥14天)的區分能力(AUC=0.84，p<0.0001，靈敏度=93%，特異性=70%;圖1D)。

        在所有血細胞減少類別中，HThigh組的血液毒性發生率均較高(表1)。例如，81%的 HThigh患者和41%的 HTlow患者中發生長期重度中性粒細胞減少 (p<0.0001)，HThigh組中的長期嚴重中性粒細胞減少明顯更頻繁(43% vs. 13%，p=0.0007)，發生長期中性粒細胞減少的患者比例也更高(66% vs. 30%，p=0.0004)。最後，HThigh組的早期(直至第+30天)和晚期(第+31天至第+100天)重度血小板減少和貧血發生率均較高，因此在 brexu-cel 給藥後30天內和31-100天之間，HThigh組對血小板(55% vs. 16%，p<0.0001和40% vs. 4%，p<0.0001)和pRBC(53% vs. 30%，p=0.027和40% vs. 9%，p=0.0003)的輸血需求均增加。HThigh組更常需要 G-CSF 支持(70% vs. 45%，p=0.01)，TPO激動劑使用也有增加的數值趨勢 (13% vs. 4%)。對1例 HThigh患者進行幹細胞增強(CD34+選擇自體產物，第+59天)，該患者隨後顯示計數恢複，並在3個月隨訪時完全緩解。

        CAR-HEMATOTOX評分和改良EASIX評分均與CRS或ICANS的嚴重程度無關

        重度(≥3級)CRS和 ICANS 的發生率分別為6%和25%;大多數患者 (83%) 為輕度至中度CRS(1-2級)，而11例患者 (11%) 無CRS。對於ICANS，38例 (37%) 為輕中度表現(1-2級)，而39例 (38%) 無ICANS。在毒性管理方麵，托珠單抗和皮質類固醇的使用率分別為80%和63%，9例應用抗白細胞介素-1受體拮抗劑anakinra，11例患者需要在ICU接受治療。HT 評分未觀察到 CRS 或 ICANS 嚴重程度的統計學顯著差異。還計算了清淋時的改良 EASIX 評分(與R/R LBCL 患者的 CRS/ICANS 嚴重程度相關)，但在本隊列中，改良EASIX評分無法區分CRS或ICANS的嚴重程度。HT 高危組與低危組的中位住院時間相當(均為18天，p=0.7)。

        brexu-cel治療後感染的發生率和風險因素

        分析了 brexu-cel 輸注後前90天內發生的早期感染。34例患者 (33%) 報告總計50起感染事件，血流感染是最常見的感染源 (40%)，其次是下呼吸道感染 (24%) 和胃腸道感染 (16%)(圖2A)。17例患者 (15%) 發生重度感染。單變量分析的風險因素包括 HT 評分、年齡、ECOG PS、sMIPI評分、再生障礙表型、CRS/ICANS嚴重程度和使用皮質類固醇。清淋時 CAR T 前因素的多變量分析表明，僅HT評分是重度感染的獨立風險因素(aOR=6.5);在 CAR T 後因素中，再生障礙性表型是重度感染的唯一獨立不良風險因素 (aOR=5.5)。

        CAR-HEMATOTOX評分與重度感染並發症(非複發死亡的最常見原因)相關

        HThigh組任何級別感染的發生率高於HTlow組(43% vs. 25%，p=0.09)，尤其是重度感染(30% vs. 5%，p=0.001)(圖2B);且在細菌感染中尤其明顯，包括所有級別感染(34% vs. 14%，p=0.02)和重度感染(28% vs. 5%，p=0.002)(圖2C)。前90天內 HTlow組未觀察到致死性感染，但HThigh組發生3例感染導致的死亡：1例在brexu-cel 輸注後第+76天致死性真菌感染以及2例致死性細菌感染(第+22天、+40天)。僅2例患者因感染發作再次入院( HThigh組和HTlow組各一)，住院時間均為5天。重要的是，HThigh患者中所有級別感染，尤其是重度感染的累積90天發生率更高(圖2D，E)。感染亞型(細菌vs.病毒vs.真菌)分析顯示，HT評分可識別有細菌感染風險的患者(圖2F–H)。

        9例患者在末次隨訪時發生NRM：7例死亡歸因於感染，1例歸因於重度CRS，1例歸因於一般失調。感染相關死亡歸因於3例 Covid-19 感染、3例細菌感染和1例真菌感染。3例病毒感染均發生於 brexu-cel 輸注後+177天至+349天的 B 細胞再生障礙性貧血背景下(2例HTlow，1例 HThigh患者)。在 CAR T 後第一年，24例患者死於淋巴瘤進展。整個研究隊列中估計的1年 NRM 率為10.4%，且HThigh患者明顯高於HTlow(17.3% vs. 4.6%，p=0.04，圖3A)。

        根據 Lugano 標準評估可102例患者截至第90天的最佳總緩解率 (ORR)。ORR 為93%，而完全緩解 (CR) 率為81%(圖3B)。中位隨訪15.4個月，中位 PFS 為25.2個月，未達到中位OS;1年 PFS 率為67%，1年 OS 率為80%。低 HT 評分與 ORR 顯著改善(100% vs. 85%，p=0.003)和更優的 CR 率(93% vs. 68%，p=0.002)相關(圖3B)。比較 HT 風險組可發現，HThigh組PFS(中位PFS 9.2 vs.未達到;p<0.0001;圖3C)和OS(中位OS 25.6個月vs.未達到;p<0.0001;圖3D)顯著較差;HTlow組的1年 PFS 和 OS 率極佳，分別為82%和94%，而HThigh組的1年 PFS 和 OS 率分別為49%和65%。

        HT評分≥4分的患者具有不良生存結局，這些超高危患者的生存期不佳，中位 PFS 僅為3個月(圖3E)，中位 OS 為10個月(圖3F)。

        在校正了其他 CAR T 前因素的多變量 Cox 比例風險模型中，HT評分是 PFS(校正風險比 [aHR]=3.7;p<0.001)和OS(aHR=5.6;p=0.002)較差的獨立預測因素。sMIPI 評分是PFS的另一個獨立的治療前不良風險因素(aHR=1.8;p=0.05)，對於OS僅有一定趨勢(aHR=2.2;p=0.06)。雖然在單變量分析中，血清 LDH 水平大於正常上限會增加PFS(HRPFS2.8) 和OS(HROS2.9) 較差的風險，但在多變量分析中未觀察到統計學顯著性。

        研究CAR T給藥後的風險因素可發現，再生障礙性中性粒細胞恢複(aHR=2.1;p=0.05)和重度感染(aHR=2.3，p=0.06)與多變量分析中 PFS 較差相關，而應用皮質類固醇與 PFS(aHR=0.4;p=0.02)和OS(aHR=0.3;p=0.015)改善獨立相關。

        總結

        該多中心觀察性研究描述了103例接受 brexu-cel 的R/R MCL 患者的血細胞減少和感染，還報告了基線 CAR-HEMATOTOX(HT) 評分與毒性事件、非複發死亡率 (NRM) 和PFS/OS之間的相關性。清淋時56例患者為HTlow(評分0-1)，而47例患者為HThigh(評分≥2)。HTlow隊列顯示中性粒細胞減少時間延長(中位數14天vs. 6天，p<0.001)和重度感染率增加(30% vs. 5%，p=0.001)。總體患者的1年 NRM 為10.4%，主要歸因於感染，且不同基線 HT 評分有所不同(高與低：17% vs 4.6%，p=0.04)。HThigh患者的90天完全緩解率(68% vs. 93%，p=0.002)、PFS(中位9個月vs.未達到，p<0.0001)和OS(中位26個月vs.未達到，p<0.0001)均較差。多變量分析顯示，高 HT 評分與嚴重血液毒性、感染和較差PFS/OS均獨立相關。

        總之，感染和血液毒性在 brexu-cel 給藥後很常見，並導致NRM。HT 評分能夠在 brexu-cel 輸注前將 MCL 患者早期風險分層為長期中性粒細胞減少、重度感染和不良生存結局的高危與低危。該評分將使個體化的毒性管理策略成為可能，避免低危候選者的過度治療，同時減輕高危患者的毒性後遺症。最後，該評分有助於患者選擇，並有助於確定需要進一步治療優化的超高危候選者。

        參考文獻

        Rejeski K, et al. The CAR-HEMATOTOX score identifies patients at high risk for hematological toxicity, infectious complications, and poor treatment outcomes following brexucabtagene autoleucel for relapsed or refractory MCL.Am J Hematol . 2023 Aug 16. doi: 10.1002/ajh.27056.