Hanahan等[1]於2011年首次提出腫瘤免疫逃逸這一新興特征，並於2022年1月再次總結了腫瘤發生發展機製及治療策略[2]，其中包括免疫檢查點抑製劑(ICIs)，該類藥物通過激活機體自身免疫應答發揮抗腫瘤作用。

        近年來，針對細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)、程序性死亡[蛋白]-1 (PD-1)及其配體- 1(PD-L1)等免疫檢查點相關抑製劑在腫瘤的免疫治療方麵取得了一定進展，開啟了腫瘤治療的新時代。本文就CTLA-4單抗在晚期實體腫瘤中的臨床治療進展進行綜述，以期為腫瘤的免疫治療提供參考。

        1免疫檢查點抑製劑及其作用機製

        免疫檢查點是維持自身免疫穩態的免疫調節因子，可調節機體免疫應答[3]。正常情況下，腫瘤細胞使部分免疫檢查點失活，造成抗腫瘤免疫反應失調，從而促進腫瘤生長和增殖。而ICIs可通過抑製免疫檢查點介導的免疫耐受，增強免疫細胞活性，激活機體自身的免疫應答，從而發揮抗腫瘤作用。

        目前，以PD-1/PD-L1為代表性的ICIs類藥物廣泛用於臨床治療，包括PD-1抑製劑(Pembrolizumab、Nivolumab)和PD-L1抑製劑(Atezolizumab、Durvalizumab)等。

        除此之外，ICIs類藥物還包括CTLA-4單抗(Ipilimumab、Tremelimumab)、淋巴細胞活化基因3(LAG-3)單抗(Relatlimab)[4]、T細胞免疫球蛋白(T cell immunog-lobulin)和免疫受體酪氨酸抑製基序(ITIM)結構域單抗(Tiragolumab)[5]等。

        相較於PD-1/PD-L1抑製劑單藥在腫瘤治療領域的廣泛應用，CTLA-4抑製劑在雙免疫療法中的應用豐富了腫瘤免疫治療方式，其中以PD-1/PD-L1抑製劑聯合CTLA-4抑製劑的雙免疫療法最為常見。

        1.1CTLA-4抑製劑

        CTLA-4(CD152)與CD28同源，均表達於活化的CD4+和CD8+T細胞表麵，CD28與其配體B7-1/2結合後產生刺激性信號，激活TCR信號通路，使CTLA-4高表達並競爭性結合B7-1/2，抑製白細胞介素(IL)-2分泌，從而發揮負性調控作用[6-9]。

        此外，CTLA-4與CD80/CD86結合可抑製T細胞活化，而調節性T(Treg)細胞可通過CTLA-4下調CD80/CD86的表達水平，進而抑製CD28共刺激信號通路[10-11]。CTLA-4抑製劑通過上述機製發揮抗腫瘤作用[12]，阻止Treg細胞下調CD80/86表達水平[13]，並通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)及吞噬作用(ADCP)耗竭Treg細胞，從而增加CD4+/CD8+T細胞對腫瘤組織的浸潤，同時使記憶T細胞克隆性增多[14-17]。

        1.2CTLA-4聯合PD-1/PD-L1抑製劑

        PD-1/PD-L1或CTLA-4單抗治療的反應率均較低，而二者聯合治療的反應率升高，聯合治療作用機製可能為：

        (1)增加CD4+/CD8+T細胞對腫瘤組織的浸潤，從而提高CD4+/CD8+T細胞與Treg細胞的比例，發揮抗腫瘤作用;

        (2)同時作用增強共刺激，從而進一步促進T細胞活化，且由於CTLA-4與PD-1細胞內信號傳導均與PI3K/AKT/mTOR信號通路相關，可同時阻斷雙免疫檢查點[18-21]。

        2抗CTLA-4治療

        與PD-1/PD-L1單抗相比，CTLA-4單抗類藥物雖然起步與臨床應用較早，但藥物種類較為單一且多聯合其他ICIs使用。目前僅Ipilimumab獲得美國食品藥品監督管理局 (FDA)批準用於腫瘤的臨床治療，也是首個被證實可延長晚期黑色素瘤患者總生存期 (OS) 的藥物[22]。

        2.1CTLA-4單藥治療

        一項Ipilimumab聯合黑色素瘤相關糖蛋白(HLA-A*0201)治療黑色素瘤的療效及安全性臨床試驗(MDX010-20)研究表明，聯合治療與Ipilimumab單藥治療的生存獲益均優於對照組，可顯著延長黑色素瘤患者的中位OS(mOS)，Ipilimumab於2011年5月獲美國FDA批準上市[22]。

        一項Ipilimumab與安慰劑用於黑色素瘤術後輔助治療的Ⅲ期臨床試驗(CA184-029)研究表明，Ipilimumab可降低28%的黑色素瘤患者死亡風險，5年生存率為65.4%，中位隨訪6.9年時各項生存獲益仍持續存在，且各亞組的長期獲益一致，於2015年10月獲美國FDA批準用於黑色素瘤術後輔助治療[23]。

        2.2“O+Y”聯合治療

        2.2.1 一線治療

        (1)黑色素瘤：一項Ⅱ期臨床試驗(CheckMate-069)研究表明，與Ipilimumab單藥治療相比，“O+Y”[Nivolumab(PD-1單抗)+Ipilimumab(CTLA-4單抗)]聯合治療BRAF 野生型患者客觀緩解率(ORR)與完全緩解率均較高(61%比11%，22%比0)，“O+Y”聯合治療BRAF 突變型患者中位無進展生存期(mPFS)顯著延長(8.5個月比2.7個月)，於2015年9月獲FDA批準用於治療不可切除或轉移性BRAF 野生型黑色素瘤[23]。

        “O+Y”聯合治療與Ipilimumab及Nivolumab單藥治療不可切除黑色素瘤患者的臨床試驗(CheckMate-067)表明[24]，聯合治療PFS及OS均優於單藥治療組，可顯著改善mOS，於2016年1月獲美國FDA批準用於治療不可切除黑色素瘤。

        (2)腎細胞癌：一項隨機、開放性Ⅲ期臨床試驗(CheckMate-214)研究表明[25]，與Sunitinib 單藥治療相比，“O+Y”聯合治療使中高風險腎細胞癌患者OS由26.6個月延長至47個月，死亡風險下降34%，PFS由8.3個月延長至12個月，進展或死亡風險降低24%，於2018年4月獲美國FDA批準用於治療晚期或轉移性腎細胞癌。

        (3)非小細胞肺癌(NSCLC)：一項治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(CheckMate-227)研究結果於2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會公布，詳見表1[26-27]。

        表1CheckMate-227臨床試驗結果

        另有一項Ⅲ期臨床試驗(CheckMate-9LA)表明[28]，與單純化療相比，“O+Y”聯合治療+2周期化療的mOS、2年總生存率、mPFS、中位持續緩解時間 (DOR)均較高(15.8個月比11.0個月，38% 比26%， 6.7個月比5.3個月，13.0個月比5.6個月)，基於上述兩項研究，“O+Y”聯合治療於2021年5月獲美國FDA批準用於治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC。

        (4)惡性胸膜間皮瘤(MPM)：一項Ⅲ期臨床試驗(CheckMate-743)研究表明[29]，與單純化療相比，“O+Y”聯合治療可顯著延長MPM患者的mOS(18.1個月比14.1個月)，提高2年總生存率(41%比27%)，有效改善MPM患者的生存獲益，隨訪35.5個月即患者停藥1年後，3年總生存率是單純化療的1.5倍(23.2% 比15.4%)，死亡風險降低27%，為首個且唯一證明“O+Y”聯合治療可改善生存獲益的臨床試驗，並打破了MPM 15年內缺乏新藥的僵局，於2020年10月獲美國FDA批準用於MPM的治療。

        (5)晚期肝細胞癌(HCC)：一項治療HCC 的Ⅲ期臨床試驗(HIMALAYA)結果顯示[30]，相較於索拉非尼(Sorafenib)單藥治療，“D+T”[Durvalizumab(PD-L1單抗)+Tremelimumab(CTLA-4單抗)]聯合治療的mOS較高(16.4個月比13.8個月，HR=0.78，95% CI：0.66~0.92，P=0.0035)，mPFS分別為3.8 個月和4.1個月，ORR分別為20.1% 和5.1%，3年總生存率分別為30.7%和20.2%，於2022年10月獲美國FDA批準用於HCC的一線治療。

        2.2.2 二線及後線治療

        (1)轉移性結直腸癌(mCRC)：一項臨床試驗(CheckMate-142)研究表明[31]，119例曾接受氟尿嘧啶+奧沙利鉑或伊立替康治療，且為高度微衛星不穩定(MSI-H)/錯配修複缺陷(dMMR)轉移性mCRC患者接受4周期“O+Y”聯合治療後序貫Nivolumab 3 mg/kg，每2周治療直至病情進展或死亡。入組患者的BRAF和KRAS突變率分別為24%和37%，研究顯示ORR為49%，其中完全緩解率和部分緩解率分別為4%和45%，“O+Y”聯合治療於2018年7月獲美國FDA批準。

        (2)HCC：一項Ⅰ/Ⅱ期、多隊列研究(CheckMate-040)中隊列1、2研究針對Nivolumab劑量爬坡與擴展試驗[32]結果顯示未接受Sorafenib治療的一線治療和接受過Sorafenib治療的二線治療ORR分別為20%~23%和16%~19%，一線初治患者mOS達28.6個月， 二線經治患者mOS分別為15.6個月(擴展組)和15個月(遞增組)，於2017年9月獲美國FDA批準用於HCC二線治療，2019年ASCO年會公布了隊列4研究對於“O+Y”聯合治療在曾接受Sorafenib治療的HCC患者中的安全性及有效性研究結果，HCC患者ORR為31%，mDOR為17.5個月，疾病控製率為49%。基於上述研究結果，“O+Y”聯合治療於2020年3月獲美國FDA批準。

        (3)宮頸癌：一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，我國自主研發的卡度尼利(Candonilimab)單抗[33]用於治療既往接受含鉑化療失敗的複發或轉移性宮頸癌患者的ORR為33.0%，隨訪6個月及12個月時中位持續緩解率分別為77.6%和52.9%。

        mPFS為3.75個月，mOS為17.51個月，3級及以上不良事件(adverse event, AE)發生率為27.0%，該藥物於2022年6月獲我國國家藥品監督管理局(NMPA)批準附條件上市。CTLA-4及“O+Y”聯合治療獲美國FDA/我國NMPA批準的適應證見表2。

        表2CTLA-4及“O+Y”聯合治療獲美國FDA/我國NMPA批準的適應證

        3抗CTLA-4治療劑量

        3.1CTLA-4單藥治療劑量

        一項臨床試驗(EORTC 18071)結果表明Ipilimumab單藥輔助治療術後高危黑色素瘤劑量為10 mg/kg[23]，而另一項研究(E1609)顯示[34]，與高劑量幹擾素α (79%)相比，Ipilimumab劑量分別為3 mg/kg和10 mg/kg時，3級及以上AE發生率分別為37%、58%，Ipilimumab劑量不僅與AE發生率及藥物毒性呈正相關，且療效並不優於高劑量幹擾素α，但3 mg/kg的Ipilimumab治療劑量有利於遠期的生存獲益。

        兩項臨床試驗(CA184-156、CA184-104)研究顯示，在小細胞肺癌(SCLC)和晚期肺鱗癌患者中Ipilimumab聯合治療(10 mg/kg，每4周×4個周期治療後予以每12周維持治療)中半數患者未完成治療，3級及以上AE發生率較高，OS並未改善[35-36]。

        3.2“O+Y”聯合治療劑量

        目前，Ipilimumab在不同瘤種中的聯合使用劑量無法統一，但多數臨床試驗均保持長期低劑量(1 mg/kg，每3周或每6周)療法且聯合治療效果優於單藥治療，聯合治療患者ORR較長且緩解程度更高。聯合治療不同劑量組合方式及藥物安全性，見表3，4[27-28,37-42]。

        表3CheckMate係列研究中聯合治療劑量

        表4CTLA-4單藥或聯合治療AE發生率[%(n/N)]

        4小結與展望

        CTLA-4使臨床醫生對於免疫治療的認識更進一步，對雙免疫療法更加期待。目前，已被美國FDA獲批的CTLA-4抑製劑僅有Ipilimumab和Tremelimumab。Ipilimumab僅在黑色素瘤的特定情況下獲批單藥治療，其餘均為聯合治療。

        目前，仍存在藥物種類少、適應證範圍窄、缺乏最佳劑量和治療策略等問題。截至目前，在ClinicalTrails.gov 網站登記記注冊的CTLA-4臨床試驗共238項，其中正在開展的有119項。

        在中國臨床試驗注冊中心(China Clinical Trail Registry)注冊開展的CTLA-4臨床試驗均為聯合治療但數量不多。此外，現有的聯合治療雖然有不同組合的嚐試和探索，但療效有限。

        一項Ⅲ期臨床試驗(CheckMate 451)研究表明[43]， “O+Y”聯合治療SCLC未能改善患者OS和PFS，另一項Ⅱ期STIMULI臨床研究顯示[44]，對於“O+Y”聯合治療用於同步放化療後局限期SCLC的維持治療效果有限。“D+T”一線治療Ⅳ期NSCLC相較於含鉑標準化療未能改善患者OS[45]，另一項Ⅱ期MYSTIC臨床研究顯示Durvalumab單藥或“D+T”聯合治療均未能顯著提高Ⅳ期NSCLC患者OS[46]。

        此外，聯合治療效果並不一定優於單藥治療，一項針對PD-L1 TPS≥50%且無EGFR或ALK基因突變轉移性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(KEYNOTE-598)顯示，Pembrolizumba+Ipilimumab(“K+Y”)治療與Pembrolizumba單藥治療相比，OS及PFS均未顯著提高，且AE發生率高達76.2%，其中3級及以上AE占比35.1%[47]。未來應針對雙免疫療法在不同瘤種中合適的治療時機、不同組合形式和應用策略進一步進行探索和研究。

        此外，還需深刻意識到免疫治療的複雜性、不確定性和風險性。應重視抗CTLA-4單藥治療及“O+Y”聯合治療的AE發生情況，早期臨床試驗多采用高頻率、大劑量Ipilimumab單藥治療，一項采用10 mg/kg，每3周×4個周期Ipilimumab單藥治療的臨床試驗(CA184-104)顯示，AE發生率高達53%，停藥率28%，高於化療組，且僅有46%的 Ipilimumab組患者完成治療，其中還包括調整了化療或Ipilimumab劑量的患者，最常見AE(發生率≥5%)為疲乏、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹和結腸炎[35]。

        而“O+Y”聯合治療的AE也有不同程度的疊加，尤其是免疫相關不良反應(irAE)(包括胃腸道、肺部及皮膚發生AE及肝毒性等)(表4)，因而在CheckMate係列研究中，逐步對Ipilimumab采用低劑量、長療程、大間隔治療策略。

        CheckMate743研究顯示[38]，聯合治療的AE發生率由高至低依次為皮疹(25%)、疲乏(22%)、腹瀉(21%)、瘙癢(16%)、甲狀腺功能減退(11%)、惡心(10%)，絕大多數為輕度至中度(1級或2級)。此外，並非聯合治療的毒副反應一定高於化療、靶向治療，如在HIMALAYA研究中[30]，“D+T”組合的3級及以上AE發生率僅為25.8%，並未增加嚴重肝毒性和出血風險，而Sorafenib組為36.9%。

        以Ipilimumab為代表的CTLA-4抑製劑上市多年但未能在多種實體腫瘤有較大突破，原因可能是CTLA-4作用機製及與PD-1/PD-L1信號通路相關性尚不明確，不同IgG抗體類型、PH依賴性抗體、抗原表位差異等導致藥物療效難以達到預期目標[48-51]，隨著PD-1/CTLA-4聯合治療藥物的出現或許能夠解決上述問題。

        綜上所述，由於免疫治療具有複雜性、不確定性及一定風險，故仍需更充分的循證醫學證據，通過精確的生物標記物篩選出免疫治療的優勢人群，精準預測免疫治療療效和風險。對於不同瘤種、不同治療階段的CTLA-4抑製劑聯合使用，應在循證醫學、國內外相關指南的指導下審慎進行。

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