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        Zeste homolog 2的增強子(Enhancer of zeste homolog 2， EZH2)是多梳抑製複合體2 (PRC2)的關鍵催化亞基，在多種癌症中過度表達並通過催化依賴或催化非依賴途徑發揮致癌作用。然而，導致卵巢癌(OC)的相關機製尚不清楚。

        2023年5月20日，中山大學譚靜團隊在Molecular Cancer在線發表題為“EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer”的研究論文，該研究表明EZH2介導的代謝重新布線促進卵巢癌中獨立於組蛋白甲基轉移酶活性的腫瘤生長。該研究發現EZH2高表達但H3K27me3低表達的OC患者亞組預後最差，治療選擇有限。誘導EZH2降解，而不是催化抑製，在體外和體內都深刻地阻斷了OC細胞的增殖和致瘤性。

        對全基因組染色質和轉錄組譜的綜合分析顯示，EZH2不僅在H3K27me3標記的基因組位點上廣泛存在，而且在獨立於PRC2的啟動子上也存在，這表明EZH2在OC中的非典型作用。從機製上說，EZH2通過提高三羧酸循環(TCA循環)活性，通過轉錄上調IDH2來增強代謝重布線，從而促進OC的生長。總之，該研究揭示了EZH2在OC中的新致癌作用，並通過靶向EZH2的非催化活性確定了OC的潛在治療策略。

        另外，2022年10月6日，中山大學譚靜及夏小俊共同通訊在Journal of Clinical Investigation在線發表題為“RAD21 Amplification Epigenetically Suppresses Interferon Signaling to Promote Immune Evasion in Ovarian Cancer”的研究論文，該研究表明在RAD21擴增表觀遺傳學抑製幹擾素信號傳導，促進卵巢癌免疫逃逸。該研究在免疫調節中發現了一個以前未被認識的RAD21-YAP/TEAD4-NuRD輔抑製因子複合體，從而為OV的精確免疫治療提供了一個潛在的靶點和生物標誌物。

        卵巢癌(OC)是全球最致命的癌症之一。大多數卵巢癌患者診斷為晚期，預後較差，治療選擇有限。細胞減滅手術後鉑基化療仍然是卵巢癌患者一線治療的標準護理。盡管大多數患者最初對治療有反應，但耐藥和複發的高頻率阻礙了卵巢癌患者的治療。多種新的治療方法，如抗血管生成藥物、PARP抑製劑和免疫檢查點抑製劑，已在臨床上應用，逐漸增加OC患者的生存周期，盡管幅度不大。此外，這些藥物的副作用和有限的成本效益以及耐藥性是其使用的障礙。因此，迫切需要探索新的治療方法。

        EZH2是一種高拷貝數擴增的致癌驅動基因。既往研究表明，EZH2在OC中過表達，促進細胞增殖和侵襲，抑製細胞凋亡，促進血管生成。這些在OC中的研究主要集中在EZH2通過其SET結構域甲基轉移酶活性的催化功能，這使得組蛋白H3在賴氨酸27位點(H3K27me3)發生三甲基化，從而抑製基因表達。有報道稱，EZH2過表達與OC預後不良相關，且EZH2與OC中H3K27me3水平呈正相關。然而，也有報道表明，在OC患者中H3K27me3缺失與預後不良相關。這些相互矛盾的發現提出了EZH2是否僅通過其H3K27me3甲基轉移酶活性在OC中發揮其致瘤作用的問題，進一步強調了闡明EZH2在OC中的致瘤機製的必要性。

        EZH2是一種重要的染色質修飾劑;然而，越來越多的證據表明EZH2也可以作為轉錄激活因子。EZH2的過表達在各種實體腫瘤中經常發生，並與預後不良相關，這表明以EZH2為靶點治療癌症具有令人信服的理由。目前，幾種EZH2抑製劑已被開發用於治療血液係統惡性腫瘤、前列腺癌、肉瘤和其他晚期實體腫瘤。然而，這些藥物大多仍處於臨床前或早期臨床試驗階段。此外，目前的EZH2抑製劑主要抑製其催化甲基化活性，具有治療局限性。

        在這項研究中，作者證明EZH2通過轉錄上調IDH2，通過增強TCA循環活性來增強代謝重布線，這有助於OC的生長。該研究揭示了EZH2在OC中的非規範作用，並證明靶向EZH2的催化非依賴性活性是一種潛在的治療策略。

        原始出處：

        Chen， J.， Hong， J.H.， Huang， Y. et al.EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer. Mol Cancer，22，85 (2023). https：//doi.org/10.1186/s12943-023-01786-y.