盡管CAR-T細胞療法在治療造血係統惡性腫瘤方麵表現出顯著的療效，但在治療實體瘤方麵仍麵臨巨大挑戰，因此，實體瘤抑製CAR-T細胞浸潤和功能的機製亟待研究。目前，CAR-T細胞療法抵抗的機製包括腫瘤細胞中的抗原異質性和CAR-T細胞的功能缺陷。此外，腫瘤抗原缺失亦是腫瘤逃避CAR-T細胞攻擊的主要機製之一。但臨床研究表明，抗原陽性的腫瘤患者仍然對CAR-T療法具有抵抗力，這表明腫瘤細胞存在不依賴於抗原缺失抵抗CAR-T細胞攻擊的機製。

        實體瘤微環境是限製CAR-T細胞在實體瘤中的浸潤和功能的新興機製。細胞外囊泡(EVs)，例如外泌體，是從細胞釋放到細胞外環境中的脂質封裝囊泡，作為腫瘤微環境的重要組成部分，其攜帶大量生物活性分子並影響受體細胞的病理生理過程。

        近日，賓夕法尼亞大學郭巍教授課題組在 Cancer Research 期刊發表了題為：Tumor-derived Small Extracellular Vesicles Inhibit the Efficacy of CAR T Cells against Solid Tumors 的研究論文。

        該研究揭示了CAR-T細胞療法可促進腫瘤釋放高PD-L1表達水平的小型細胞外囊泡(sEV，大多為外泌體)與其攜帶的腫瘤抗原形成功能單元，高效抑製CAR-T細胞的浸潤和功能。

        通過構建CAR-T細胞療法動物模型，研究人員首先發現CAR-T細胞處理可導致腫瘤來源sEVs中PD-L1表達水平感應性增加，體外實驗證實了外泌體PD-L1對CAR-T細胞的顯著抑製作用。同時利用免疫電鏡以及免疫磁珠介導的sEVs富集等技術，發現實體瘤細胞係來源的sEVs存在腫瘤抗原和PD-L1雙陽性亞群的富集。同時，盡管實體瘤細胞係來源的sEVs存在與CAR-T細胞相對應的腫瘤抗原，其PD-L1分子仍然具有對CAR-T細胞的顯著抑製作用，提示實體瘤細胞係來源的sEVs是抑製CAR-T細胞治療功效的重要機製之一。

        研究人員通過進一步的研究發現，與對照組相比，腫瘤來源的sEVs與CAR-T細胞有更強的結合效率，研究人員繼續通過一係列體內體外的研究試驗表明：實體瘤來源的sEVs可通過其表麵存在的腫瘤抗原與CAR-T細胞嵌合抗原受體高效結合，而這些抗原不僅沒能成功激活CAR-T細胞，反而在結構上為sEV PD-L1精確地抑製CAR-T細胞提供了更強的空間可能性。

        與血液瘤相比，實體瘤具有致密的細胞外基質，這些基質可幫助腫瘤微環境局部形成高濃度的sEVs，研究人員進一步推測認為：相比血液瘤，實體瘤中sEVs對於CAR-T細胞的抑製作用可能更為顯著，並最終導致CAR-T細胞在實體瘤中的治療效果欠佳。在臨床前腫瘤模型中，研究人員發現抑製外泌體的分泌可增強實體瘤中CAR-T細胞療法的效果，並可進一步改善免疫健全小鼠的內源性抗腫瘤免疫。

        綜上，該研究表明，實體瘤會產生攜帶腫瘤抗原和富含免疫檢查點分子的sEVs，作為功能單位抑製CAR-T細胞的抗腫瘤功能。靶向sEV分泌可能提供一種改善實體瘤CAR-T細胞治療效果的新策略。該研究還表明，進一步研究sEV的分子組成及其與CAR-T細胞的關係，對於更好地理解CAR-T細胞在實體瘤中的功能和狀態非常重要。該研究也提示我們通過重塑腫瘤微環境的策略，最終開發針對實體瘤患者有效的CAR T細胞治療方法的可能性。

        鍾文群、肖澤彬為該論文共同第一作者，賓夕法尼亞大學郭巍教授和Ellen Puré教授為論文的共同通訊作者。“CAR T之父”Carl June教授參與此項研究。

        原始出處：

        Wenqun Zhong， et al.Tumor-derived Small Extracellular Vesicles Inhibit the Efficacy of CAR T Cells against Solid Tumors. Cancer Res CAN-22-2220.