重磅研究陸續發布，肺癌診療微創發展前景如何？
作者：張鵬宇 來源：醫學論壇網 日期：2023-04-27
導讀
肺段切除術是切除有病變的肺段，保留該肺葉其餘正常肺組織的手術。由於肺段之間缺少明顯的解剖學間隙，肺段切除操作難度較大。肺段切除術的適應證多種多樣，可用於治療肺癌、轉移性肺腫瘤或多種非惡性疾病。 早期肺癌治療中，肺段切除術最初僅為不能進行常規肺葉切除患者的治療選擇，而隨著更多證據的出現，肺段切除適應證隨時間不斷變化，肺段切除術在早期肺癌治療中的應用更加廣泛。理論上，肺段切除相比肺葉切
肺段切除術是切除有病變的肺段，保留該肺葉其餘正常肺組織的手術。由於肺段之間缺少明顯的解剖學間隙，肺段切除操作難度較大。肺段切除術的適應證多種多樣，可用於治療肺癌、轉移性肺腫瘤或多種非惡性疾病。
早期肺癌治療中，肺段切除術最初僅為不能進行常規肺葉切除患者的治療選擇，而隨著更多證據的出現，肺段切除適應證隨時間不斷變化，肺段切除術在早期肺癌治療中的應用更加廣泛。理論上，肺段切除相比肺葉切除可更好地保留患者肺功能，但腫瘤不完全切除的風險更高，因此肺段切除術的適應證已成為爭論的焦點。
全國腫瘤防治宣傳周期間，國家衛健委百姓健康電視頻道（CHTV）、醫學論壇網、中國抗癌協會聯袂邀請北京協和醫院李單青教授共話肺癌外科領域研究進展。
Q1.近年來Lancet與NEJM陸續發表研究結果，大幅提升了肺段切除術在早期肺癌外科診療中的地位。肺段切除與肺葉切除相比，各自優劣如何？
李單青教授：肺癌的外科診療手段至今為止其實發生過較大的變化，在20世紀60年代初，肺癌患者進行外科治療時往往是肺葉切除聯合係統性淋巴結清掃為主。1995年一項隨機對照研究顯示，在對入組人群未進行細化分層的情況下，肺葉切除患者與亞肺葉切除（即肺段切除或楔形切除）患者相比，前者的五年生存期與預後都有更好的表現。因此，從這一時期開始，肺葉切除聯合淋巴結清掃就成為了肺癌手術治療的金標準。
但值得注意的是，這一時期亞肺葉切除大多隻限於部分不適合進行肺葉切除的患者，比如患者存在年齡偏大、合並症較多或肺功能較差等影響因素，不能耐受肺葉切。
但近年來，隨著對於肺癌病理類型、大小、腫瘤生物學行為等影響因素的研究越發深入，研究發現在部分早期肺癌患者當中，采用創傷更小的亞肺葉切除術，同樣可以實現相當不錯的預後。近期，Lancet與NEJM等頂級醫學期刊都發布了研究結果顯示，在符合特定標準的早期肺癌患者當中，亞肺葉切除完全可以達到肺葉切除的治療效果。不過這一術式的選擇對於患者入組有著相當嚴苛的標準，因此肺葉切除在臨床中仍然是極為必要的一類術式。
Q2.JCOG0802、JCOG0804、JCOG1211研究結果的陸續發布。對於早期肺癌外科診療的格局帶來了哪些改變？
李單青教授：日本臨床腫瘤研究組（JCOG）所發布的這一係列研究，實際上是對早期肺癌患者外科診療術式的係統性探索。以JCOG0804研究為例，這一研究主要探索了病灶不足2cm且實性成分百分比不足25%的肺癌群體中楔形切除的有效性。結果顯示，與采用肺段切除術的患者相比，使用楔形切除術的患者在研究主要終點（5年無複發生存期，RFS）方麵取得了與前者相當的結果，但患者肺功能的保留率則顯著好於前者。因此，這一結果的發布，確定了以GGO為主型（腫瘤長徑≤2 cm，CTR≤0.25）周圍型肺癌患者，亞肺葉切除可以作為首選術式（楔形切除則需要確定腫瘤切緣≥5mm）。
JCOG1211研究則在此基礎上對入組患者的標準進行了進一步探索，將入組標準擴大為腫瘤長徑3 cm、CTR≤0.5的患者群，在去除JCOG0804的優勢人群後，剩餘患者能否安全開展肺段切除術。而結果顯示，在5年RFS水平相當的情況下，符合標準的肺段切除術患者同樣取得了更優的肺功能保留率。
而最新發布的JCOG0802研究之所以在臨床引起熱議，主要是由於在該研究中患者的入組標準調整為腫瘤長徑≤2 cm，但患者CTR比例大於0.5。而在這類肺結節實體比例更高的患者中，患者的5年總生存率甚至取得了更優的結果。但與此同時，結果也顯示肺段切除組患者的複發率超出10%。因此，對於此類患者是否進行肺段切除術，仍存在比較大的爭議，需要進一步的持續探索。
上述三個研究結果的發布，實際上對早期肺癌外科診療的術式選擇帶來了比較大的影響。對符合標準的患者，臨床已經從原先的肺葉切除聯合淋巴結清掃，開始逐步轉向創傷更小的亞肺葉切除。
Q3.在胸外科手術持續微創化的趨勢下，為何肺段切除難以替代肺葉切除？
李單青教授：盡管肺段切除在研究中已經取得了正麵結果，但是在臨床實際應用中，仍然存在一些困難。其一是肺段切除的複雜性，肺段本身在組織結構當中的分界並不像肺葉一般明確，因此在進行肺段切除過程中，如果沒有三維重建等技術的輔助，段平麵分離精確度可能受到一定影響，甚至誤傷臨近肺段，帶來額外的肺損傷。其二是術式本身就有相應的條件限製，受限於腫瘤的大小、位置、部位、實性成分占比等因素，許多肺癌患者並不適用於肺段切除術。因此，在臨床當中肺段切除術是基本上沒有可能全麵替代肺葉切除術的。
Q4.目前術後輔助藥物對術後改善情況如何？術後輔助藥品應用格局又是怎樣的？
李單青教授：術後輔助治療是目前臨床比較常見的治療方案，但是否應用，需要根據患者的病理分期決定。目前對於一些非常早期的肺癌患者，使用輔助治療是沒有必要的。不過也需注意，當這類患者存在低分化腫瘤、髒層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內播散等高危因素時，應考慮術後輔助治療。
目前臨床可用的術後輔助治療藥物主要包括化療藥、靶向治療和免疫治療，其中應用時間最久的是化療藥物。但大量研究數據顯示，化療藥物應用於術後輔助治療對於患者生存期的提升相對有限。而近年來靶向藥物的發展在臨床上有效提升了一部分患者的生存期，對於顱內轉移的患者甚至可以達到接近60%的緩解率。此外，免疫治療藥物的發展也推動了免疫聯合化療方案的應用，在部分小細胞肺癌中，免疫聯合化療已經成為一線治療方案。但值得注意的是，不管是靶向治療還是免疫治療，在治療過程中都一定程度上需要基因檢測技術的輔助，同時其適用範圍也有一定限製。總之，患者是否需要術後輔助治療，選擇何種治療方案，應當根據患者個體情況，評估患者風險及獲益後再行選擇。
Q5.您認為亞肺葉切除未來在早期肺癌外科診療中的前景如何？可能有哪些改善方向？
李單青教授：我國肺癌的發病率和死亡率在各癌種中居於首位，因此目前肺癌篩查近年來越發受到重視。因此，臨床當中早期肺癌患者也越發常見。在這一背景下，亞肺葉切除的應用前景還是相當廣泛的。基於研究結果，目前臨床所推出的相關診療指南也都在逐步跟進相應的診療意見。對於符合特定標準的患者，推薦進行亞肺葉切除。
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腫瘤長徑≤2 cm的周圍型小結節、同時具備以下條件之一：GGO成分（亦即IASLC第八版分期為T1a～T1b）；長期隨訪腫瘤倍增時間≥400 d；
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肺段切除要求 ：應保證切緣≥2 cm或≥病灶長徑；除非患者功能狀況不允許，否則同樣應行肺門、縱隔淋巴結采樣，尤其是實密成分較多的GGO結節（2A類推薦證據）。
未來，在肺葉切除領域，我們一方麵需要尋求在JCOG0802研究基礎上尋求降低複發率的方案。另一方麵，則是探索聯合亞段切除等新方案的可能性，減少多肺段切除，進一步降低患者損傷。
李單青 教授
主任醫師，博士生研究生導師
北京協和醫院胸外科主任
肺段切除術是切除有病變的肺段，保留該肺葉其餘正常肺組織的手術。由於肺段之間缺少明顯的解剖學間隙，肺段切除操作難度較大。肺段切除術的適應證多種多樣，可用於治療肺癌、轉移性肺腫瘤或多種非惡性疾病。
早期肺癌治療中，肺段切除術最初僅為不能進行常規肺葉切除患者的治療選擇，而隨著更多證據的出現，肺段切除適應證隨時間不斷變化，肺段切除術在早期肺癌治療中的應用更加廣泛。理論上，肺段切除相比肺葉切除可更好地保留患者肺功能，但腫瘤不完全切除的風險更高，因此肺段切除術的適應證已成為爭論的焦點。
全國腫瘤防治宣傳周期間，國家衛健委百姓健康電視頻道（CHTV）、醫學論壇網、中國抗癌協會聯袂邀請北京協和醫院李單青教授共話肺癌外科領域研究進展。
Q1.近年來Lancet與NEJM陸續發表研究結果，大幅提升了肺段切除術在早期肺癌外科診療中的地位。肺段切除與肺葉切除相比，各自優劣如何？
李單青教授：肺癌的外科診療手段至今為止其實發生過較大的變化，在20世紀60年代初，肺癌患者進行外科治療時往往是肺葉切除聯合係統性淋巴結清掃為主。1995年一項隨機對照研究顯示，在對入組人群未進行細化分層的情況下，肺葉切除患者與亞肺葉切除（即肺段切除或楔形切除）患者相比，前者的五年生存期與預後都有更好的表現。因此，從這一時期開始，肺葉切除聯合淋巴結清掃就成為了肺癌手術治療的金標準。
但值得注意的是，這一時期亞肺葉切除大多隻限於部分不適合進行肺葉切除的患者，比如患者存在年齡偏大、合並症較多或肺功能較差等影響因素，不能耐受肺葉切。
但近年來，隨著對於肺癌病理類型、大小、腫瘤生物學行為等影響因素的研究越發深入，研究發現在部分早期肺癌患者當中，采用創傷更小的亞肺葉切除術，同樣可以實現相當不錯的預後。近期，Lancet與NEJM等頂級醫學期刊都發布了研究結果顯示，在符合特定標準的早期肺癌患者當中，亞肺葉切除完全可以達到肺葉切除的治療效果。不過這一術式的選擇對於患者入組有著相當嚴苛的標準，因此肺葉切除在臨床中仍然是極為必要的一類術式。
Q2.JCOG0802、JCOG0804、JCOG1211研究結果的陸續發布。對於早期肺癌外科診療的格局帶來了哪些改變？
李單青教授：日本臨床腫瘤研究組（JCOG）所發布的這一係列研究，實際上是對早期肺癌患者外科診療術式的係統性探索。以JCOG0804研究為例，這一研究主要探索了病灶不足2cm且實性成分百分比不足25%的肺癌群體中楔形切除的有效性。結果顯示，與采用肺段切除術的患者相比，使用楔形切除術的患者在研究主要終點（5年無複發生存期，RFS）方麵取得了與前者相當的結果，但患者肺功能的保留率則顯著好於前者。因此，這一結果的發布，確定了以GGO為主型（腫瘤長徑≤2 cm，CTR≤0.25）周圍型肺癌患者，亞肺葉切除可以作為首選術式（楔形切除則需要確定腫瘤切緣≥5mm）。
JCOG1211研究則在此基礎上對入組患者的標準進行了進一步探索，將入組標準擴大為腫瘤長徑3 cm、CTR≤0.5的患者群，在去除JCOG0804的優勢人群後，剩餘患者能否安全開展肺段切除術。而結果顯示，在5年RFS水平相當的情況下，符合標準的肺段切除術患者同樣取得了更優的肺功能保留率。
而最新發布的JCOG0802研究之所以在臨床引起熱議，主要是由於在該研究中患者的入組標準調整為腫瘤長徑≤2 cm，但患者CTR比例大於0.5。而在這類肺結節實體比例更高的患者中，患者的5年總生存率甚至取得了更優的結果。但與此同時，結果也顯示肺段切除組患者的複發率超出10%。因此，對於此類患者是否進行肺段切除術，仍存在比較大的爭議，需要進一步的持續探索。
上述三個研究結果的發布，實際上對早期肺癌外科診療的術式選擇帶來了比較大的影響。對符合標準的患者，臨床已經從原先的肺葉切除聯合淋巴結清掃，開始逐步轉向創傷更小的亞肺葉切除。
Q3.在胸外科手術持續微創化的趨勢下，為何肺段切除難以替代肺葉切除？
李單青教授：盡管肺段切除在研究中已經取得了正麵結果，但是在臨床實際應用中，仍然存在一些困難。其一是肺段切除的複雜性，肺段本身在組織結構當中的分界並不像肺葉一般明確，因此在進行肺段切除過程中，如果沒有三維重建等技術的輔助，段平麵分離精確度可能受到一定影響，甚至誤傷臨近肺段，帶來額外的肺損傷。其二是術式本身就有相應的條件限製，受限於腫瘤的大小、位置、部位、實性成分占比等因素，許多肺癌患者並不適用於肺段切除術。因此，在臨床當中肺段切除術是基本上沒有可能全麵替代肺葉切除術的。
Q4.目前術後輔助藥物對術後改善情況如何？術後輔助藥品應用格局又是怎樣的？
李單青教授：術後輔助治療是目前臨床比較常見的治療方案，但是否應用，需要根據患者的病理分期決定。目前對於一些非常早期的肺癌患者，使用輔助治療是沒有必要的。不過也需注意，當這類患者存在低分化腫瘤、髒層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內播散等高危因素時，應考慮術後輔助治療。
目前臨床可用的術後輔助治療藥物主要包括化療藥、靶向治療和免疫治療，其中應用時間最久的是化療藥物。但大量研究數據顯示，化療藥物應用於術後輔助治療對於患者生存期的提升相對有限。而近年來靶向藥物的發展在臨床上有效提升了一部分患者的生存期，對於顱內轉移的患者甚至可以達到接近60%的緩解率。此外，免疫治療藥物的發展也推動了免疫聯合化療方案的應用，在部分小細胞肺癌中，免疫聯合化療已經成為一線治療方案。但值得注意的是，不管是靶向治療還是免疫治療，在治療過程中都一定程度上需要基因檢測技術的輔助，同時其適用範圍也有一定限製。總之，患者是否需要術後輔助治療，選擇何種治療方案，應當根據患者個體情況，評估患者風險及獲益後再行選擇。
Q5.您認為亞肺葉切除未來在早期肺癌外科診療中的前景如何？可能有哪些改善方向？
李單青教授：我國肺癌的發病率和死亡率在各癌種中居於首位，因此目前肺癌篩查近年來越發受到重視。因此，臨床當中早期肺癌患者也越發常見。在這一背景下，亞肺葉切除的應用前景還是相當廣泛的。基於研究結果，目前臨床所推出的相關診療指南也都在逐步跟進相應的診療意見。對於符合特定標準的患者，推薦進行亞肺葉切除。
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腫瘤長徑≤2 cm的周圍型小結節、同時具備以下條件之一：GGO成分（亦即IASLC第八版分期為T1a～T1b）；長期隨訪腫瘤倍增時間≥400 d；
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肺段切除要求 ：應保證切緣≥2 cm或≥病灶長徑；除非患者功能狀況不允許，否則同樣應行肺門、縱隔淋巴結采樣，尤其是實密成分較多的GGO結節（2A類推薦證據）。
未來，在肺葉切除領域，我們一方麵需要尋求在JCOG0802研究基礎上尋求降低複發率的方案。另一方麵，則是探索聯合亞段切除等新方案的可能性，減少多肺段切除，進一步降低患者損傷。
李單青 教授
主任醫師，博士生研究生導師
北京協和醫院胸外科主任
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