膠質瘤是神經係統最常見的原發性腫瘤，采用標準治療方案後其無進展生存率或總生存率仍很低。準確無創的術前診斷、分級及療效評估等，對指導臨床決策、改善預後具有重要價值。既往研究探討了MRI灌注參數及ADC值預測膠質瘤預後的價值，但相關結果尚有爭議。

        酰胺質子轉移(amideprotontransfer，APT)成像是一種新型的無創性分子MRI技術，可定量檢測組織中的內源性蛋白和多肽，顯示更多有價值的腫瘤微環境信息。此外，APT成像還可有效評估膠質瘤的關鍵腫瘤標誌物，從而預測患者的預後。筆者主要對APT成像的基本原理及其在腦膠質瘤中的臨床應用價值綜述如下。

1.APT成像的基本原理

        APT是一種特殊的化學交換飽和轉移成像，其利用內源性可移動蛋白或多肽中的飽和酰胺質子與自由水的氫質子進行交換，采集的自由水信號下降從而產生圖像對比度。Zhou等通過施加不同頻率脈衝獲得相應曲線，即Z-光譜，在+3.5×10-6處施加射頻脈衝，引起該處的水信號衰減，證明APT效應的存在。APT加權(APT-weighted，APTW)成像的評估通常以Z-光譜峰兩側±3.5×10-6處非對稱磁化轉移率(asymmetricalmagnetizationtransferrate，MTRasym)的差值來計算。腫瘤中蛋白含量較高導致可交換性酰胺質子增加，APT信號隨之增高。然而，其他因素也會影響APT信號的振幅，包括核歐沃豪斯效應、細胞內pH值、水縱向弛豫時間和圖像采集方法(如飽和射頻脈衝的持續時間和幅度)等。

2.腦膠質瘤的術前診斷及分級

        APT成像可有效區分腫瘤成分，膠質瘤的實質和囊變區呈高信號，壞死和水腫區呈低信號，部分瘤周水腫區呈略高信號。膠質瘤的對比強化是因血-腦脊液屏障被破壞，而不是反映腫瘤新生血管，故根據強化程度區分低級別膠質瘤(low-gradeglioma，LGG)和高級別膠質瘤(high-gradeglioma，HGG)不可靠。

        膠質瘤級別與有絲分裂及細胞密度有關，腫瘤細胞異常增殖、代謝活躍，蛋白含量增多及酰胺質子濃度增加，導致APT信號隨之增高。近年來，研究表明，HGG的APT信號強度明顯高於LGG，其中一篇Meta分析顯示，APT成像鑒別LGG和HGG的合並敏感度及特異度分別為88%、91%，表明APT信號增高可作為膠質瘤分級的新的影像學標誌物。

        一項關於彌漫性膠質瘤的研究發現，Ⅱ級膠質瘤平均APT信號強度值為(2.1±0.4)%、Ⅲ級為(3.2±0.9)%、Ⅳ級為(4.1±1.0)%，且APT強度在Ⅱ和Ⅲ級、Ⅲ和Ⅳ級、Ⅱ和Ⅳ級間差異均有統計學意義，表明APT成像可能會準確量化並預測膠質瘤的組織病理學分級。另外，Zou等認為，體素內不相幹運動(intravoxelincoherentmotion，IVIM)DWI可反映腫瘤新生血管情況，APT和IVIM結合有助於膠質瘤的分級，在單參數下，相對APTW(rAPTW)診斷效果最好，AUC為0.957，APTW為0.935;rAPTW、真性擴散係數(truediffusioncoefficient，D)和灌注分數(perfusionfraction，f)聯合診斷效果最好，AUC為0.986。

        Zhang等發現在兒童患者中，HGG的APT值顯著高於LGG，APT區分LGG和HGG的AUC為0.86，顯著高於定量T1WI(0.69)和T2WI(0.68)，說明APT診斷兒童膠質瘤比T1WI和T2WI更有價值。另外，Zhang等還發現，用於鑒別兒童LGG和HGG的APT相關指標值明顯低於成人患者，這可能是因為兒童和成人患者的潛在病理不同，有待進一步研究。

3.腦膠質瘤的鑒別診斷

        膠質瘤主要表現為神經功能障礙，與其他腫瘤或非腫瘤性病變的臨床表現和影像特征相似，如淋巴瘤、轉移瘤或腦炎等，這些疾病的臨床症狀和影像特征常有重疊。術前缺乏明確診斷會導致非必要的侵入性手術，因此有必要將膠質瘤與其他腦部病變區分開來。

        3.1原發性神經係統淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL)

        PCNSL和HGG的MRI征象相似，均表現為具有瘤周水腫的強化病變。定量APT成像分析表明，PCNSL強化區域病灶的APTW最小強度值(APTWmin)明顯高於HGG，而APTW最大強度值(APTWmax)、腫瘤核內APTW信號的異質性(APTWmax-min=APTWmax-APTWmin)和化學交換飽和轉移成像總信號強度值明顯低於HGG;ROC曲線分析顯示，腫瘤APTWmax-min區分PCNSL和HGG具有最高的AUC和準確率(94.1%);另外，PCNSL瘤周水腫區APTW值為(1.66±0.61)%，明顯低於HGG的(2.45±0.83)%。由此可知，PCNSL上的APTW高信號比HGG的更均勻，APTW信號的異質性在PCNSL和HGG鑒別中準確率最高。

        3.2單發腦轉移瘤

        既往研究顯示，DWI和灌注成像在鑒別膠質母細胞瘤和單發腦轉移瘤方麵作用有限。Yu等研究發現，單發腦轉移瘤APT成像的多參數值均低於腦膠質瘤，當APTWmin<1.21%時，診斷單發腦轉移瘤的敏感度、特異度和準確率分別為84.4%、86.1%和85.2%。Kamimura等研究發現，腦膠質瘤中心強化區域的平均信號強度最高，而腦轉移瘤中心強化區域與瘤周腦組織之間的APT信號差異無統計學意義，表明兩者鑒別診斷的關鍵在於腫瘤中心強化區域的APT信號強度，而非瘤周組織。

        另外，一項放射組學的研究發現，APT成像在原發性膠質瘤與轉移瘤鑒別中的AUC值為0.836，表明APT成像可準確區分原發性腦膠質瘤和腦轉移瘤。

4.腦膠質瘤關鍵的腫瘤標誌物檢測

        研究表明，膠質瘤的治療效果及預後與其分子亞型和某些蛋白質的表達有關。基於組織學表型並不能充分預測高度可變的臨床行為，因此，特定的分子特征有可能減少偏倚，改善診斷和預後。APT成像在分子水平上對腫瘤識別和表征方麵顯示出獨特作用。異檸檬酸脫氫酶(isocitratedehydrogenase，IDH)突變可能是LGG多亞型發展的關鍵驅動因素，也是腦膠質瘤重要的預後分子標誌物。

        IDH突變導致α-酮戊二酸轉化為d-2-羥基戊二酸，同時消耗煙酰胺腺苷二核苷酸氫磷酸，這會損害對抗氧化的防禦機製。在APT成像下，IDH野生型膠質瘤表現為散在的斑點狀或斑片狀不均勻高信號腫塊，而IDH突變型膠質瘤表現為均勻的等或低信號，使APT成像成為一種有效且省時的檢查方式。

        與低級別或IDH突變型膠質瘤相比，高級別或IDH野生型膠質瘤的APT信號強度顯著升高，這可能是因為其細胞中蛋白和多肽含量更豐富，增殖和侵襲性更強。同樣，Han等研究表明，APT圖像的放射組學特征與Ⅱ/Ⅲ級膠質瘤的IDH1突變狀態有關，利用紋理分析和機器學習模型可有效預測IDH1突變狀態。腫瘤中蛋白含量較高引起的可交換性酰胺質子的增加導致APT信號增強，而APT高信號是HGG不良預後的重要預測因子。因此，術前APT成像是預測HGG患者預後和IDH突變狀態有價值的影像學標誌物。

        Ki-67指數是另一個判斷膠質瘤預後的重要生物標誌物，可反映腫瘤細胞增殖和惡性程度。Ki-67指數隨膠質瘤細胞密度的增加而增大，患者預後隨之越差。有研究認為Ki-67指數作為預後指標可能優於組織學分級。因此，術前評估Ki-67指數水平對膠質瘤的個體化治療非常有必要。Su等發現，高級別膠質瘤MTRasym的增加與Ki-67指數及膠質瘤級別呈正相關。Bai等還發現，膠質瘤的Ki-67指數與APTW信號強度的相關性高於與ADC值或CBF值的相關性。一項Meta分析結果也顯示，APT信號強度與Ki-67指數之間存在中度相關。

        APT成像及其相關參數顯示出其對Ki-67指數水平具有良好的預測價值，為其可能作為腦膠質瘤的非侵襲性生物標誌物的概念提供了支持，這對膠質瘤患者的臨床治療策略有重要意義。

5.腦膠質瘤的治療反應

        膠質瘤治療後放射效應和腫瘤進展大多發生在術後2年，兩者均表現為強化病變、瘤周水腫、占位效應和囊性壞死，常規MRI和CT增強掃描難以準確鑒別。治療後放射效應與腫瘤進展的治療和預後有很大不同，腫瘤進展需進一步采取有效治療方法。Ma等關於腦膠質瘤放化療後可疑腫瘤進展的APT成像研究顯示，腫瘤複發者表現為明顯高信號，假性進展者呈等或稍高信號。

        與MRS相比，APT在區分腫瘤進展和治療相關改變方麵顯示出更高的準確性，還發現複發性膠質瘤的APT信號高於治療相關改變。另外，聯合使用APT和動態磁敏感灌注成像可提高鑒別複發膠質瘤和治療相關效應的診斷性能。APT成像能檢測到相對腦血容量增加和對比增強區域之外的腫瘤侵犯，這或許會提高治療後成像檢測早期腫瘤進展的敏感性。因此，APT成像有可能間接量化細胞增殖和識別腫瘤最活躍的部位，為膠質瘤患者的再定向活檢和局部治療提供更準確的靶點。

6.總結與展望

        腦腫瘤APT成像的應用價值已在活檢的基礎上得到驗證，且APT成像已在神經退行性疾病、卒中及精神病學研究中顯示出重要前景。但臨床上APT成像仍麵臨著技術難題，包括MRI硬件限製、複雜的對比機製、B0不均勻偽影和脂質偽影等。有研究提出，腦腫瘤APT成像可使用B1=2μT和總飽和時間0.8～2.0s，後行B0場的校正和不對稱分析，以盡可能優化APT成像采集方案。

        腦腫瘤內蛋白含量的差異被認為是APT成像信號的主要來源，但同時APT信號強度也會受到其他因素的幹擾。如某些發生囊變的膠質瘤中囊性成分富含蛋白質，其APT信號較高，但與惡性程度無關。另外，多形性膠質母細胞瘤常發生出血壞死，血液中含有豐富的蛋白質，也表現為APT高信號。因此，在進行腦腫瘤APT信號分析時，應注意結合其他MRI序列鑒別信號升高的原因。

        綜上所述，APT成像有可能成為腦膠質瘤術前診斷、分級、術後評估、預後檢測的有效生物影像標誌物，可顯著地反映膠質瘤的生物學行為。未來研究可集中在APT成像整合其他多模態MRI數據，該方法有可能成為改進膠質瘤患者臨床治療的基本診斷工具，同時也有望成為放射組學和機器學習等新興大規模數據集的高通量分析方法，使膠質瘤的綜合診斷成為可能，這也將是加強臨床常規膠質瘤管理的關鍵。

        來源：郭定波,曾國飛,楊華,李雪嬌,歐芳元.腦膠質瘤酰胺質子轉移成像的應用進展[J].中國中西醫結合影像學雜誌,2022,20(06):590-593.