炎症是結直腸癌(CRC)患者常見的醫學並發症，在腫瘤進展和免疫抑製中起重要作用。然而，炎症條件對腫瘤的免疫檢查點抑製劑(ICI)反應的影響尚不完全清楚。

        11月28日，中山大學潘誌忠、丁培榮教授團隊在《Nature Communications》發表文章“Inflammation promotes resistance to immune checkpoint inhibitors in high microsatellite instability colorectal cancer”，闡明了炎症促進高度微衛星不穩定性結直腸癌對免疫檢查點抑製劑的耐藥性的潛在機製。

        研究背景

        高度微衛星不穩定性(MSI-H)與DNA錯配修複缺陷(dMMR)高度相關，在結直腸癌的腫瘤發生中起著重要作用。人們普遍認為，dMMR/MSI-H 狀態有利於接受免疫檢查點抑製劑 的結直腸癌患者，尤其是 PD-1 阻斷。然而，最近的研究報告稱，dMMR/MSI-H CRCs的免疫狀態不同，超過50%的患者仍然對ICIs產生耐藥性，其機製尚未明確。

        梗阻或穿孔引起的炎症是結直腸癌的常見並發症。先前的研究發現局部和全身炎症在各種癌症的腫瘤發生、疾病進展和患者預後中起重要作用。最近的研究發現，局部炎症也與免疫抑製有關，腫瘤微環境中炎症細胞升高與對ICI的耐藥性有關。此外，炎症反應與外周血白細胞的改變有關，這些改變可以被高中性粒細胞與淋巴細胞比值捕獲，這也與各種汙染腫瘤患者所有ICI的長期生存率差有關。然而，在高度微衛星不穩定性結直腸癌中，炎症在ICIs反應中的重要性仍未明確。

        研究結果

        研究發現，腫瘤部位的炎症狀況與高度微衛星不穩定性結直腸癌對免疫檢查點抑製劑的耐藥性的潛在機製。

        ICI對於診斷為高度微衛星不穩定性結直腸癌的患者是非常有效的治療方法，但其中30-50%的患者對治療存在原發性或繼發性耐藥性。在本研究中，研究人員證明患有炎症性疾病的MSI-H CRC患者通過中性粒細胞相關的T細胞衰竭對ICI具有更高的耐藥風險。雖然中性粒細胞可以被炎症條件激活，但目前的研究表明外周血中的T細胞和TILs之間的細胞毒性不同，表明腫瘤中的中性粒細胞在功能上與外周對應物不同。

        研究表明，炎症因子誘導PD-L1可能是影響PD-1阻斷治療效果的最重要因素之一。目前的研究表明，CTLA4-CD80 / CD86軸也可以參與中性粒細胞和T細胞的相互作用。更重要的是，體外實驗表明，CD80和CD86的中和可能會降低中性粒細胞對T細胞的抑製功能。研究人員還發現，外周血中性粒細胞升高預示著多種癌症的預後和對 ICI 的耐藥性差。

        研究意義

        目前的研究表明，局部炎症狀況會損害MSI-H CRC患者的腫瘤反應。研究還證明，中性粒細胞浸潤的增加與抑製的腫瘤免疫狀態相關，並且炎症中激活的CD80 / CD86-CTLA4軸參與T細胞衰竭。此外，數據表明，炎症狀況和NLR>3都是臨床上對ICI反應不佳的潛在預測因素。這些發現表明炎症通過中性粒細胞相關免疫抑製在腫瘤對ICI的反應中起抑製作用，為免疫治療耐藥的MSI-H CRC提供了新的臨床特征和治療靶點。

        參考資料：

        https://www.nature.com/articles/s41467-022-35096-6

        注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。