隨著年齡的增長，我們中的許多人獲得了突變，導致我們的一些造血幹細胞比其他的造血幹細胞增殖得更快，形成它們自己獨特的群體或“克隆”。這被稱為克隆性造血(clonal hematopoiesis)。在某些情況下，源於單個基因改變或突變的造血幹細胞的單個克隆，可以擴展到占一個人的血細胞的30%之多。如果這樣的“搗亂(rogue)”克隆獲得了更多的突變，它可能導致骨髓增生症(一種罕見的血液疾病)，並進而導致白血病。

        在一項新的研究中，美國波士頓兒童醫院幹細胞研究項目主任Leonard Zon博士及其團隊想知道是否可以將這些搗亂細胞群體扼殺在萌芽狀態，防止潛在的致命白血病的發生。如果可以的話，這可能幫助那些隨著年齡增長而發生克隆性造血的成年人，以及患有各種血液疾病的兒童，如Shwachman-Diamond綜合征、GATA2缺乏症或RUNX1家族性血小板疾病，其中克隆性造血可在兒童時期產生。相關研究結果發表在2021年11月5日的Science期刊上，論文標題為“Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis”。

        論文第一作者、Zon實驗室小兒腫瘤學家Serine Avagyan博士解釋說，“這些兒童存在生殖係突變，使他們在生命早期有患白血病的風險。他們可在青春期產生克隆性造血，有時在更小的年齡段。我們認為這些易感性綜合征會使克隆性造血的過程加快，從而導致早發的白血病。”

        用彩色“條形碼”追蹤造血幹細胞

        人們一直認為，某些造血幹細胞群體占據主導地位，並最終發生癌變，因為它們通過基因突變獲得了某種優勢。或者，正如Charles Darwin所說，它們變得更加“適合”。但是如何做到的呢?Zon說，“如果你能理解造血幹細胞的克隆如何發生癌變，你就能特異性地靶向造成這一問題的搗亂克隆。”

        正基於此，Zon團隊轉向了斑馬魚。斑馬魚是Zon實驗室最喜歡的工具，它很容易繁殖，其胚胎是透明的。這種透明的特性使科學家們能夠實時觀察發育中的血細胞，並觀察不同基因突變的影響。一旦發現一個錯誤的基因，就可以大規模地測試多種藥物，隻需將它們添加到斑馬魚所在的水中。迄今為止，Zon通過斑馬魚揭示了四種不同的已經進入了針對黑色素瘤、戴-布二氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)和腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma)的臨床試驗的藥物，以及一種改善臍帶血移植的藥物。

        在這項新的研究中，Zon團隊使用了一種名為Zebrabow的斑馬魚模型，在這種模型中，不同的細胞顏色充當了它們身份的“條形碼”。在正常的斑馬魚中，造血幹細胞有多種顏色，表明它們的多樣性。利用CRISPR，該團隊將人類克隆性造血中發現的不同突變引入胚胎斑馬魚。他們隨後觀察一種顏色的造血幹細胞是否因此而成為主導，若是如此，這表明搗亂的造血幹細胞克隆已占據了主導地位。

        Zon說，“Avagyan能夠構建嵌合突變(mosaic mutation)以至於一些造血幹細胞有突變，而另一些造血幹細胞沒有。然後，我們可以讓斑馬魚體內的這些細胞進行‘競爭’，看看哪些突變會導致某些細胞占據主導地位。”

        抑製搗亂的造血幹細胞以遏製白血病

        事實上，某些突變，如基因asxl1的突變，確實導致了一個造血幹細胞群體---一種單一顏色的細胞---在斑馬魚中占據主導。這些作者隨後進一步研究了不同種類的血細胞會因此而開啟哪些基因。

        攜帶導致克隆性造血的突變的成熟白細胞開啟了一係列的炎症基因。相反，突變的造血幹細胞則開啟了抗炎基因，並製造抗炎分子，保護自己免受炎症影響。當他們敲除這些保護性基因之一---nr4a1---時，這種突變的造血幹細胞克隆失去了適應優勢，變得不那麼占據主導地位。

        Zon說，“已經有很多證據表明，克隆性造血患者的骨髓確實有炎症。但這是第一批證明造血幹細胞存在著使它們對炎症有抵抗力的途徑的研究之一。”

        Zon和Avagyan認為，移除這樣的抵抗因子可能會導致阻止克隆性造血的策略，並在其最早階段阻止白血病。

        為此，Zon及其同事們計劃尋找一種針對nr4a1或相關抗炎因子的小分子藥物，這是走向尋求降低克隆性造血和高風險突變患者的白血病風險的臨床試驗的第一步。如果他們取得成功，這樣的藥物將增加Zon實驗室為血液病患者和癌症患者發現的藥物庫--這要歸功於斑馬魚。