II/III期高危結腸癌患者接受3個月或6個月FOLFOX或CAPOX方案輔助化療對比：IDEA研究中希臘腫瘤研究組(HORG)的療效結果彙報

        Ioannis Sougklakos, University ofHeraklion, Heraklion, Greece

        譯者：李珊珊

        背景：IDEA研究目的在於探討在II/III期高危結腸癌(CC)患者中，接受3個月(3M)的基於奧沙利鉑/氟尿嘧啶的輔助化療，其3年無病生存(DFS)是否不劣於接受6個月(6M)輔助化療。

        方法：HORG-IDEA研究把患者隨機分為接受3個月或6個月的FOLFOX方案或CAPOX方案，主要的研究終點是3年無病生存(3yDFS)。

        結果：從2009年5月至2015年10月，研究總共納入1121例患者，其中413例是高危II期結腸癌，708例為III期結腸癌。中位隨訪時間為67(38-126)個月。高危II期組別共有79個DFS事件(3M組有43例，6M組38例)，3M組和6M組的3yDFS分別為82.7%和83.4% (HR: 1.05; 95%CI: 0.68-1.63, p = 0.829)。相似地，III期患者組別共有214個DFS事件(3M組有161例，6M組153例)，3M組和6M組的3yDFS分別為72.9%和74.1%(HR = 1.06; 95%CI: 0.81–1.42, p = 0.622)。接受FOLFOX方案的高危II期患者，3M組和6M組的3yDFS分別為76.7%和79.3% (HR = 1.21; 95%CI: 0.54–2.70, p = 0.641)。接受CAPOX方案的高危II期患者，3M組和6M組的3yDFS分別為85.4%和83.8%(HR = 0.99; 95%CI: 0.59–1.67, p = 0.968)。對於接受FOLFOX方案III期CC患者，3M組和6M組的3yDFS分別為71.5%和77.3% (HR = 1.18; 95%CI: 0.74–1.86, p = 0.479)。接受CAPOX方案的III期CC患者，3M組和6M組的3yDFS分別為74.5%和74.7% (HR = 0.99; 95%CI: 0.70–1.44, p =0.991)。

        結論：HORG-IDEA研究的結果與國際IDEA研究結果是相符的，提示3yDFS取決於不同的輔助化療方案，對患者應個體化選擇不同的化療方案和化療時長。

        臨床研究信息:NCT01308086

        3501

        4項關於高危II期結腸癌(CC)接受不同時長的基於奧沙利鉑的輔助化療(3個月vs 6個月)隨機臨床研究的前瞻性薈萃分析

        Timothy Iveson, University HospitalSouthampton NHS Foundation Trust, Southampton, United Kingdom

        譯者：李珊珊

        背景：高危II期(合並T4，淋巴結清掃數目不足，低分化，腸梗阻，穿孔或脈管/周圍神經浸潤)的CC患者可選擇6個月(6M)基於奧沙利鉑的輔助化療方案。IDEA研究提示對大部分III期結腸癌患者來說，接受短程的輔助化療是合適的。這裏將彙報4項IDEA研究中II期患者的結果。

        方法：這是一個前瞻性、預先計劃的薈萃分析，主要針對4項同時進行的隨機III期臨床研究(SCOT，TOSCA，ACHIEVE-2，HORG)中的高危II期患者進行分析，評估3個月(3M)對比6個月(6M)的FOLFOX/CAPOX輔助化療方案(提前選定方案，非隨機)的非劣效性(NI)。主要的研究終點是無病生存(DFS)，假如通過一個分層COX模型預估的DFS風險比(HR 3m vs. 6m)的雙側80%置信區間(CI)是小於1.2，則達到非劣效性。為達80%的效力，共需要542個DFS事件來判定NI。同時在不同的方案間，T4(是或否)和淋巴結清掃數目不足(是或否)等預設的亞組間也會檢驗NI。

        結果：初始分析共納入了3273例的隨機化患者，其中1254例接受了FOLFOX方案，2019例接受了CAPOX方案化療。研究中共有552個DFS事件，中位隨訪事件為60.2個月。3M組的3-5級毒性顯著更少(p=0.0001)。3M組和6M組的5年DFS為80.7%和84%，估計DFS HR為1.18 (80% CI:1.05-1.31, p for NI=0.404)。對於CAPOX方案，估計HR值為1.02 (80%CI:0.88-1.17, p for NI=0.087)，對於FOLFOX方案，估計HR值為1.42 (80%CI:1.19-1.70, p for NI=0.894)。化療時長和化療方案間的交互檢驗結果並無統計學差異(p = .174 已作多方檢驗校正)，但比其他亞組檢驗的結果要強。

        結論：在總體高危II期CC患者中，3M的非劣效性未達到。在III期患者中，輔助化療方案的選擇顯得很重要(盡管這並沒有達到統計學差異)，因為如果輔助化療方案為CAPOX，3M和6M組之間DFS存在一點差異。

        臨床研究信息：ISRCTN59757862

        3504

        FOxTROT:一項納入了1052例結腸癌患者評估新輔助化療的國際多中心隨機對照臨床試驗

        Matthew T. Seymour, National Institutefor Health Research Clinical

        譯者：胡華斌

        背景：新輔助化療已經在多種實體腫瘤中證明有效，但是對於結腸癌尚未進行過大規模的臨床試驗評估。

        方法：納入可手術切除的沒有梗阻的，CT評估為T3-4，N0-2和M0，並且身體狀況可以耐受FOLFOX方案化療或者手術的結腸癌患者。入組患者按照2:1隨機分至新輔助治療組(術前3程FOLFOX方案化療+手術+術後9程FOLFOX方案化療)或者對照組(手術+術後12程FOLFOX方案化療)。對於老年或者低危的患者可以接受總療程6程的化療替代12程，以及OxCap方案替代FOLFOX方案。主要研究終點是ITT人群的2年的無複發和疾病殘留。次要研究終點包括安全性、病理分期和完整切除率。

        結果：2008年6月至2016年12月，1052例患者在英國、丹麥和瑞典的85家中心入組隨機。

        結論：新輔助化療耐受性良好且安全，圍手術期並發症沒有增加，且術後嚴重並發症較少。接受新輔助化療後59%的患者出現組織學退縮，包括一些pCR的患者。這導致顯著的病理降期和不完全切除率的減半。研究觀察到2年失敗率的改善(HR = 0.77)，但沒有達到統計學意義(p = 0.11)。新輔助化療用於結腸癌可提高手術效果，現在可視為一種治療選擇;但也需要更長時間的隨訪和進一步的試驗來確認長期效益，改進其使用並優化病例選擇。

        臨床試驗信息：87163246

        3505

        NRG-GI002研究：局部進展期直腸癌全新輔助治療模式的II期臨床研究---第一個研究組的初步結果

        譯者：張劍威

        Thomas J. George, NRGOncology, and The University of Florida Health Cancer Center, Gainesville, FL

        背景：該項NCTN多臂隨機II期臨床研究，通過模塊化臨床研究平台，在局部進展期直腸癌中利用全程新輔助治療平行對照聯合不同試驗組進行探索。該研究試驗組間並非直接比較，而是用相關生物標記物探索在同樣的高風險患者人群中的各種研究假設。本次主要報道其中使用PARP抑製劑Veliparib聯合同步放化療的研究隊列的主要終點及可及的次要研究終點

        (NCT02921256)。

        方法：II /III期的局部進展期直腸癌(存在以下任何一種情況：低位直腸[cT3-4，距肛緣<5cm，任何N];體積大[任何cT4或浸潤直腸係膜筋膜3 mm內的腫瘤];轉移風險高[cN2];或擬行非保留括約肌手術[SSS])被隨機分配到新輔助FOLFOX方案化療4個月→隨後進行放化療(卡培他濱聯合50.4Gy放療 +/- veliparib 400mg Bid 口服)→放化療後8-12周手術後。主要研究終點：新輔助直腸癌(NAR)評分降低4分，單側α = 0.10和效能80%，NAR通過線性模型控製分層和可能的其他因素進行比較。次要研究終點：OS，DFS，安全性，pCR，cCR，治療完成率，陰性手術切緣和SSS比例。通過Fisher的精確檢驗，報告的p值均為雙側檢驗。

        結果：從2016年10月至2018年2月，178名患者隨機分組(88名對照組，90名veliparib組)。除入組時，兩組可行SSS(保留括約肌)的患者不平衡外(39%對照，61%veliparib)，兩組基線特征基本平衡。總共140例患者可評估NAR(72對照組，68 veliparib組)。平均NAR評分，對照組為12.6(95%CI：9.8-15.3)，而veliparib組為13.7(CI：10.2-17.2)。校正分層因素(p = 0.69)或者校正分層因素與可行SSS患者比例(p = 0.78)，兩組NAR差異不顯著。pCR率分別為 對照組21.6%vs.試驗組 33.8%(p = 0.14);cCR = 28.2%vs. 33.3%(p = 0.60);SSS(保肛比例)分別為52.5%對比59.3%(p = 0.43)。最常見的3/4級AE是腹瀉和血細胞減少。試驗組有2例患者死亡(1例心髒驟停;1例為放化療後腸炎)。

        結論：作為全新輔助治療的一部分, PARP抑製劑Veliparib(維利帕尼)聯合同步放化療是安全可行的，未出現不可預測的短期不良反應，但初步結果聯合治療並未改善NAR評分。

        臨床試驗信息：NCT02921256

        3507

        FOLFOX+貝伐單抗對比FOLFOXIRI+貝伐單抗(BEV)一線治療基線循環腫瘤細胞(bCTC)≥3的轉移性結直腸癌患者的隨機III期研究

        Javier Sastre,Hospital Cl´ınico San Carlos, Instituto de Investigacio´ n Hospital Clinico SanCarlos (IdISSC), Madrid/Spain, CIBERONC, Madrid, Spain

        譯者：謝曉煜

        背景：在晚期結直腸癌患者一線治療中，FOLFOXIRI+貝伐單抗對比FOLFIRI+貝伐單抗有生存獲益(TRIBE LancetOncol 2015)。然而由於安全性問題，此方案並不適合所有患者。既往研究表明bCTCs≥3個是影響預後的重要因素(MACRO TheOncologist 2012)。VISNU-1臨床試驗對比FOLFOX+BEV與FOLFOXIRI+BEV方案在bCTCs≥3的mCRC中的療效。研究的主要終點為疾病無進展生存期(PFS)，次要終點為總緩解率(ORR)和總生存期(OS)。

        方法：該研究為一項開放、隨機、多中心的臨床III期研究，入組患者為年齡小於70歲、ECOG 0-1分的mCRC，隨機分配到FOLFOX+BEV (A組)和FOLFOXIRI+BEV(B組)，並按KRAS(突變或野生)和受累器官數目(1或者>1)進行分層分析。

        結果：ITT人群中包括349例患者，其中A組177例、B組172例。所有患者的臨床特征、分子分型和安全性分析結果已在2018年ASCO會議上發表，這表明此研究設計的毒副作用是可接受的。ITT人群的療效分析如下表所示。

        結論：在預後非常差的人群中，本研究達到其主要終點。接受FOLFOXIRI+Bev的患者有統計學意義的PFS和ORR獲益。OS在實驗組中顯示出有獲益的趨勢。根據研究結果，FOLFOXIRI+Bev可被認為是bCTCs≥3的mCRC患者適當的治療選擇。

        臨床試驗信息：2012-000846-37

        3508

        TRIBE2結果更新：不可切除mCRC一線和二線治療的隨機對照策略研究

        Chiara Cremolini,Department of Translational Research and New Technologies in Medicine andSurgery, Unit of Medical Oncology 2, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana,Pisa, Italy

        譯者：謝曉煜

        背景：在III期TRIBE研究中，與FOLFIRI/bev作為mCRC初始治療相比，FOLFOXIRI/bev顯著改善了反應率(RR)、PFS和OS。然而，與預先計劃的雙藥序貫策略(FOLFOX，FOLFIRI)相比，三藥的實際優勢可能較低。TRIBE2(NCT02339116)是一項III期試驗，未經治療的不可切除的mCRC按照1:1隨機到兩個治療組。組A先采用FOLFOX/bev方案，5-FU/bev方案維持直到疾病進展，後采用FOLFIRI/bev方案;組B先采用FOLFOXIRI/bev方案，然後5-FU/bev方案維持直到疾病進展，進展後再重現引入FOLFOXIRI/bev方案治療。預先計劃的中期分析顯示，就研究的主要終點PFS2而言，B組具有顯著優勢。PFS2定義為在首次PD或死亡(PD2)後隨機給予的任何治療至PD的時間。

        方法：該研究有80%的能力檢測PFS2的HR值為0.77，有利於B組，總體雙側誤差為0.05(中期和最終分析分別為0.0131和0.0455、預設303例和466例PFS2事件)。次要終點包括RR、1st-PFS[從隨機到PD或死亡(PD1)的時間]、2nd-PFS[從PD1到PD2的時間]以及OS。

        結果：從2015年2月至2017年5月，來自意大利58個中心的679例患者入組(A組/B組：340/339)。主要特征是(A組/B組)：右半結腸38%/38%，同時性轉移89%/89%，RAS突變65%/63%，BRAF突變10%/10%。中位隨訪時間為30.6個月，共有514例PD2(A/B：272/242)、594例PD1(A/B：303/291)和408例OS(A/B：217/191)事件被收集。前期采用FOLFOXIRI/bev方案的顯著優勢在PFS2(19.1 vs16.4mos, HR 0.74, 95% CI 0.62-0.88, p<0.001)、RR(62% vs 50%, OR1.61, 95% CI 1.19-2.18, p=0.002)和1st-PFS(12.0 vs 9.8mos,HR 0.75, 95% CI 0.63-0.88, p<0.001)方麵得到證實。研究還觀察到B組患者有顯著的OS獲益(27.6 vs22.6mos, HR: 0.81, 95%CI: 0.67-0.98, p=0.033)。在594例PD1事件中，470例患者(79%，A/B組：251/219)在PD後接受治療。在按方案分析(N = 323)中，B組患者的2nd-PFS顯著延長(6.5 vs 5.8 mos,HR 0.76, 95%CI 0.59-0.97, p=0.024)。

        結論：不可切除的mCRC中，與FOLFOX/bev和FOLFIRI/bev的預先計劃序貫給藥相比，前期采用FOLFOXIRI/bev方案在PD之後重新引入相同方案治療提供了統計學上顯著且臨床相關的PFS2和OS獲益。盡管預後特征較差的患者比例較高(RAS和BRAF突變、右半結腸、同時性轉移)，但中位OS達到27.6個月。

        臨床試驗信息：NCT02339116

        3509

        CAPTEM對比FOLFIRI在MGMT甲基化、RAS基因突變型轉移性結直腸癌二線治療的隨機對照II期研究

        FilippoPietrantonio, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy

        譯者：蔡月

        背景：替莫唑胺(TMZ)對經甲基化特異性PCR(MSP)檢測，存在MGMT甲基化的難治性轉移性結直腸癌的客觀有效率(ORR)約10%。含伊立替康方案二線治療研究的ORR約4-16%。提早至前線治療聯合應用或除MSP方法以外的分子標誌物選擇可能提高替莫唑胺療效。免疫組化MGMT表達缺失、甲基化BEAMing(MB)檢測中MGMT的高表達可能提示更高的ORR及更長的PFS。

        方法：此項多中心、隨機對照2期研究旨在探索經中心MSP確定的MGMT甲基化、RAS突變型mCRC，CAPTAM方案(組A：卡培他濱750mg/㎡，bid，第1-14天;替莫唑胺75 mg/㎡，bid，第10-14天，每28天重複)二線治療的PFS是否優於FOLFIRI方案(組B)。入組患者：ECOG PS 0-1分，有可評估病灶，含奧沙利鉑方案一線治療失敗(或含奧沙利鉑方案輔助治療後6個月內複發)。隨機分層因素包括奧沙利鉑方案治療開始至腫瘤進展(PD)時間(<或≥9個月)、前線貝伐單抗使用情況(有或無)。預期mPFS從2個月延長到4個月，α=5%，β=90%，單側秩和檢驗的樣本量為82例(每組41例)。次要研究終點：安全性，QoL，OS，ORR。探索性研究終點：MGMT免疫組化對比MB方法檢測的預測值。

        結果：2014年11月至2019年2月，18家意大利醫療中心共隨機入組82例患者(組A/B:41/41例)。基線臨床特征(組A/B)分別為:男性占44/56%，中位年齡為70/67歲，ECOG PS評分0者占54/51%，右側結腸腫瘤占37/39%，僅有1個轉移部位者44/34%，前線貝伐單抗使用占68/66%，一線PFS分別為9.4/10.2個月。中位隨訪時間26.6個月，共收集到70例PFS和46例OS事件。組A對比組B的mPFS為3.6個月對比4.1個月(HR=1.26;95%CI0.60-1.94;p=0.79)。組A和組B的ORR分別為12%和10%，DCR均為51%。3-4級不良反應發生率(組A/B)分別為：15%和44%(其中腹瀉0/12%，口腔粘膜炎0/7%，貧血2/10%，中性粒細胞減少2/22%，血小板減少7/0%。)MGMT免疫組化及MB檢測均不能反映預後。MGMT免疫組化陽性表達亞組(組A 12例，組B 22例)：組A和組B的mPFS為2個月對比4.1個月(HR=2.06;95%CI0.96-4.45;p=0.06)，mOS為6.4個月對比10.6個月(p = 0.78);ORR為0%對比14%，DCR為25對比55%(OR =0.28;95%CI 0.06-1.31;p = 0.11)。MGMT免疫組化陰性表達亞組，兩個方案的PFS、OS、ORR和DCR均無差異。不同治療組免疫組化交互P值分為別：PFS 0.171，OS 0.917，DCR 0.06，與MB檢測法準確度相似。

        結論：將開展一項探索替莫唑胺治療免疫組化MGMT陰性/MGMT高甲基化表達的mCRC患者的3期研究。

        臨床試驗信息：NCT02414009

        3510

        根據UGT1A1狀態，對比卡培他濱聯合或不聯合伊立替康在局部進展期直腸癌新輔助放化療的一項多中心、隨機對照、3期臨床研究(CinClare)

        Zhen Zhang, Department of Radiation Oncology,Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China

        譯者：蔡月

        背景：本中心1/2期研究已經證實根據UGT1A1基因分型確定伊立替康劑量的新輔助放化療可改善病理完全緩解率(pCR)。3期研究旨在進一步探索伊立替康聯合卡培他濱同期放化療新輔助治療局部晚期直腸癌的療效。

        方法：2015年11月至2017年12月，我們在中國開展了一項前瞻性、隨機、開放性、多中心3期臨床研究。cT3-4或N+直腸腺癌患者隨機入組。對照組(組A，N=180)接受盆腔放療，50Gy/25次，同時聯合卡培他濱825mg/㎡，每天2次，第1-5天，每周重複;放化療結束後兩周接受1程XELOX方案化療。試驗組(組B，N=180)接受同劑量的盆腔放療，卡培他濱625mg/㎡，每天2次，第1-5天，每周重複;同時聯合伊立替康每周重複。伊立替康劑量根據UGT1A1基因型決定：UGT1A1*1*1型為80 mg/㎡，UGT1A1*1*28型為65 mg/㎡，放化療結束後2周接受1程XELIRI方案。主要研究終點是pCR率。臨床試驗登記號：NCT 02605265。

        結果：組A和組B接受手術患者分別為86.5%和88.2%，其中經腹會陰聯合切除者分為別38.9%和30.5%。組A和組B的pCR率分別為17.5%和33.8%(p=0.001)。兩組分別有4例和6例患者臨床完全緩解(cCR)超過12個月。CR患者(包括cCR和pCR)，組A為17.4%，組B為33.1%(p=0.001)。兩組最常見的3-4級不良反應分別為白細胞減少(3.4%對比13.5%)，中性粒細胞減少(1.7%對比19.7%)和腹瀉(1.7%對比13.5%)。兩組的手術並發症發生率(11.0%對比14.6%)無統計學差異。

        結論：根據UGT1A1狀態，在卡培他濱為基礎的同期新輔助放化療加入伊立替康可顯著增加腫瘤完全緩解。治療的毒性有所增加但耐受良好。該治療方法可作為等待觀察治療策略的選擇。

        臨床試驗信息：NCT 02605265

        3511

        隨機II期VOLFI試驗(AIO-KRK0109)的最終結果和OS：mFOLFOXIRI +帕尼單抗與FOLFOXIRI作為RAS野生型轉移性結直腸癌(mCRC)患者的一線治療

        Michael Geissler, Klinikum Esslingen,Department of Internal Medicine, Oncology/Hematology, Gastroenterology,Esslingen, Germany

        譯者：胡華斌

        背景：該試驗評估了mFOLFOXIRI +帕尼單抗對比FOLFOXIRI在ECOG 0-1分的不可切除的mCRC患者的有效性和安全性。最終的主要終點已經在2018年的ASCO和ESMO上進行了報道。現在我們首次報告OS和PFS的最終結果。

        方法：該研究為前瞻性2：1隨機對照的開放多中心II期試驗，比較mFOLFOXIRI(Ox 85 mg / m2，Iri 150 mg /m2,5-FU 3000mg / m2 cont.48h，LV 200 mg / m2)+ Panitumumab(6mg / KG)(A組)和FOLFOXIRI(Ox 85mg / m 2，Iri 165mg / m2，5- FU 3200mg /m 2，持續48小時，LV 200mg / m2)(B組)，均為每2周一次方案。前瞻性分層為隊列1：不可切除的mCRC(n = 65)，隊列2：轉移性病灶有機會切除的機會(n = 31)。主要終點是ORR，次要終點是二次切除率(隊列2)、DCR、PFS、OS毒性和生活質量(QLQ-C30)。

        結果：共有96名患者隨機分組(63例A組，33例B組)。A組的ORR為87.3%，B組為60.6%(p= 0.0041，OR 4.47; 95%-CI1.614-12.376)。ITT人群中轉移病灶的二次切除率觀察為33.3%(A組)與12.1%(B組)(OR = 3.63; 95%-CI 1.13-11.67，p = 0.029)，在隊列2中分別為75%(A組)和36.4%(B組)(OR = 5.25; 95%-CI 1.07-25.8，p = 0.05)。兩組的中位PFS相似(均為9.7個月，HR 1.071; 95%-CI0.689-1.665，p = 0.76)。ITT人群的OS數據顯示出含Pmab的A組優於B組的強烈趨勢，中位OS為35.7個月，而B組為29.8個月(HR：0 . 7; 95%-CI 0.41-1.11，P = 0.12)。隊列2中的兩組的中位OS分別為52.0個月和41.6個月(HR 0.413; 95%-CI 0.15-1.12，p = 0.07)。

        結論：在RAS野生型mCRC患者中在mFOLFOXIRI方案中增加Pmab顯著改善了客觀反應率和轉移瘤的二次切除率。盡管PFS相似，但Pmab組的OS顯示出優於單純化療組的趨勢。未來的研究有必要證實這一趨勢可以改善患者的整體生存率。

        臨床試驗信息：NCT01328171

        3512

        CCTG CO.26研究：PD-L1單抗Durvalumab (D)聯合CTLA-4單抗Tremelimumab (T) 加最佳支持治療對比最佳支持治療在複發性轉移性結直腸癌的II期臨床研究：更新分析血漿檢測MSS和腫瘤突變負荷TMB對療效的影響

        EricXueyu Chen, Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network,Toronto, ON, Canada

        譯者：張劍威

        背景：靶向PD-L1和CTLA-4是具有協同作用的免疫治療方法，CO.26研究評估了雙重抑製對比最佳支持治療是否可改善轉移性結直腸癌患者生存。

        方法：rmCRC患者按2:1隨機分至(D +T)與BSC組，治療組為D(1500mg)D1每28天重複，前4個療程同時聯合T藥(75mg)D1治療，並同時采用支持性措施。主要終點是總生存期(OS)。雙側p<0.10認為具有統計學意義。使用GuardantOMNI panel和基線血漿，通過細胞遊離DNA(cfDNA)測序檢測MSI和TMB。

        結果：從2016 年8月至 2017年6月，納入180名患者。兩組基線特征平衡。中位隨訪時間為15.2個月， D + T組中位OS為6.6個月，BSC組為4.1 個月(p = 0.07; HR：0.72,90%CI：0.54 - 0.97)。無進展生存期(PFS)分別為1.8 mos和1.9mos(HR 1.01,90%CI 0.76-1.34)。疾病控製率(DCR)對於D + T組為22.6%，BSC組為6.6%(p = 0.006)。 cfDNA在168/169分(99.4%)中可分析。兩例患者為MSI-H，166例患者為MSS，OS的HR為0.66(p = 0.024; 90%CI, 0.49-0.89)。排除MSI-H病例(TMB為74.7和247.1 mts / Mb)，平均TMB為20.4±16.3 mts / Mb(範圍：0.96 - 114.0)。在MSS患者中，按預設的20 mts / Mb為截點將患者分為高TMB和低TMB組，這裏TMB不能預測OS，PFS或DCR(相互作用p值>0.7)。使用最小p值方法，TMB>28 mts / Mb(占21%的MSS)的患者對於D + T具有最大的OS獲益(HR 0.34,90%CI 0.18-0.63)(相互作用p = 0.07)。在BSC組中，使用20mts / Mb(HR 1.26,90%CI,0.76-2.12)和28 mts / Mb(HR 2.59,90%CI 1.46-4.62)切點，高TMB均與BSC組中OS預後較差的趨勢相關。

        結論：D + T顯著延長了複發性轉移性結直腸癌患者的OS。在MSS的患者中，高TMB的患者可從D+T治療中獲益;在BSC組中，血漿TMB是預後因素。這是第一項顯示PD-L1和CTLA-4治療可延長MSS的轉移性結直腸癌患者生存期的研究。研究在死亡患者超過90%時進一步更新結果。

        3513

        使用前瞻性IDEA研究法國隊列(PRODIGE-GERCOR)驗證免疫評分在奧沙利鉑輔助治療的III期結腸癌患者中的預後作用

        FranckPages, INSERM, Laboratory of Integrative Cancer Immunology, Equipe Labellise´ eLigue Contre le Cancer, Paris, France

        譯者：吳澤華

        背景：免疫評分(IS)顯示出對I-III期結腸癌患者(CC)的預後分類作用，本研究中將用於評估IDEA研究法國隊列——一項基於奧沙利鉑3個月對比6個月輔助化療治療III期結腸癌患者的研究。

        方法：通過數字化病理學方法將每名患者腫瘤中心及邊緣的CD3+和CD8+T淋巴細胞密度量化並轉化為IS評分，評分使用的是既往定義且已發表的截止值。在每個研究組中，在調整的意向治療人群中評估IS預測無疾病生存(DFS)的作用，並與相關臨床特征使用多變量Cox模型進行多變量分析。Harrell’s C統計用於評估IS的作用。

        結果：總共納入1322例患者，82例由於預分析不合格被剔除。免疫評分最終在1062(85.6%)例合格患者中進行。二分類的分析中，免疫評分低和評分中高的患者分別為599 (43.6%)和463 (56.4%)。免疫評分與T分期、T/N分期(T1-3N1對比T4和或N2)以及微衛星狀態相關。研究達到主要研究目的，驗證了低免疫評分區分高複發或死亡風險的患者[HR=1.54; 95%CI 1.24-1.93, p=0.0001]。低免疫評分與中高免疫評分患者3年DFS率分別為66.80% [95%CI 62.23-70.95]和77.14% [95%CI 73.50-80.35]。與T/N分期共同進行多因素分析時，免疫評分仍是DFS的獨立相關因素(p,0.0012)。T/N分期中加入免疫評分顯著提高模型的辨別能力[bootstrapC index mean difference, 0.022; 95%CI 0.005-0.04]。此外，免疫評分做為三分類變量(低、中、高)以及作為一個連續變量也與DFS顯著相關(p值均為0.001)。單因素分析中，免疫評分與6個月治療組DFS相關(p,0.0001)，3個月治療組中也觀察到類似的趨勢(p=0.09)。

        結論：免疫評分在前瞻性IDEA研究法國隊列中確認可作為III期結腸癌患者DFS的一個預後因素。

        臨床研究信息：NCT03422601

        3514

        Ipilimumab和nivolumab聯合放療治療微衛星穩定型(MSS)轉移性結直腸腺癌(mCRC)的一項II期研究

        AparnaRaj Parikh, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

        譯者：吳澤華

        背景：轉移性結直腸癌仍是一個致死性腫瘤，免疫治療在MSS轉移性結直腸癌中仍未有顯著療效。臨床前研究模型中，放療誘導的細胞損傷可能通過遠隔效應提高免疫治療療效，證明放療與雙檢查點阻斷治療具有協同作用。本研究評估了CTLA-4和PD-1雙檢查點阻斷劑聯合放療刺激MSS轉移性結直腸癌患者免疫反應的治療策略。

        方法：本研究為一項開放性，單臂，II期研究，納入40例MSS轉移性結直腸癌患者。符合條件的患者需為組織學證實的MSS轉移性結直腸癌，ECOG評分0-1分且至少兩線治療進展。治療方案包括ipilimumab (1mg/kg每六周)、nivolumab (240 mg每兩周)以及在第2周期每隔一天進行放療(8 Gy3分次)。治療持續直到疾病進展、停藥或撤回知情同意。主要研究終點是疾病控製率(DCR),每3個月進行一次影像學評估。探索性研究終點包括ORR，PFS，OS以及安全性。治療反應定義為放射野外的疾病控製。在治療前、僅進行雙檢查點阻斷劑治療時(第一周期)以及放療後2周進行係列腫瘤活檢。意向性分析包括至少接受一次研究藥物治療的所有患者。

        結果：2017年7月至2018年12月，共40名患者(中位年齡59歲(26-83)，58%男性)入組且開始治療。ITT人群DCR為17.5% (7/40)，ORR為7.5%(3/40)。ITT人群中位疾病控製時間為77天，3個月時進行影像檢查疾病控製患者(n=7)或刪失患者(n=3)為252天，PD患者(n=17)或由於臨床進展沒有放療患者(n=13)為70.5天，調整ITT人群(所有接受放療和再分期患者)為24例，不包括一例患者放療後等待第一次掃描患者，DCR為29.2% (7/24)，ORR為12.5% (3/24)。mITT人群中位疾病控製時間為77.5天，疾病控製患者252天，PD患者77天。治療相關不良事件發生為22/40 (55%)。20/40 (50%)患者發生3級不良事件，包括疲乏、惡心、嘔吐、腹瀉，輸液相關反應，呼吸困難是最常見不良反應。1名患者(2%)死於呼吸衰竭，且可能與治療相關。

        結論：CTLA-4和PD-1雙檢查點抑製劑聯合放療在MSS轉移性結直腸癌中可行且具有持久療效。3名患者沒有完成放療或沒有進行放療後再分期。我們將在研究完成後更新療效數據並報告相應腫瘤係列活檢結果。

        臨床研究信息：NCT03104439