肝癌是中國高發腫瘤，晚期肝癌的藥物治療研究中國一直處於世界前列。2018春節將至之際，中國肝癌研究者參與的國際、多中心臨床研究結果在線發表在國際頂級醫學雜誌《柳葉刀》主刊上。由於該研究對肝癌的臨床意義巨大，《柳葉刀》也特意為該研究配了評論性文章。秦叔逵教授等中國學者在該研究中共入組患者近300例，貢獻巨大。該研究中的亞洲患者的亞組分析數據在去年的CSCO年會上由秦叔逵教授公布。

        研究背景

        在II期研究中多靶點抗VEGF的小分子抑製劑侖伐替尼(Lenvatinib)在肝癌中顯示出臨床活性。本III期研究的目的是比較侖伐替尼 vs 索拉非尼作為不可切除肝癌患者一線治療的總生存期的隨機對照研究。

        研究方法

        這是一項開放的、多中心、III期非劣效研究，入組患者為既往未接受過治療的、不可切除性晚期肝細胞癌患者，研究中心來自亞太、歐洲和北美的20多個國家的154個地區。患者隨機按1:1分配，ECOG評分和體重情況作為分層因素。

        口服侖伐替尼(體重≥60 kg者，12mg/天;體重<60 kg者，8 mg /天)或索拉非尼400 mg，2次/天，每28天為一個周期。主要終點是總生存期(OS，從隨機分組開始到任何原因導致死亡的時間)。隻有接受治療的患者才納入安全性分析。非劣效邊緣定為1.08。該試驗已在ClinicalTrials.gov注冊，編號為NCT01761266。

        研究結果

        2013年3月1日至2015年7月30日，共招募了1492名患者。 954名符合條件的患者被隨機分配到侖伐替尼(n = 478)或索拉非尼(n = 476)。 侖伐替尼中位生存期為13.6個月(95%CI 12.1〜14.9)，與索拉非尼組相比無差異(12.3個月，10.4-13.39;HR=0.92,95%可信區間 0.79-1.06)，符合非劣效性標準。 侖伐替尼最常見的任何級別的不良事件是高血壓(201 [42%])、腹瀉(184 [39%])、食欲下降(162 [34%])和體重減輕(147 [31%])。索拉非尼最常見的不良反應為肢端紅腫症(249 [52%])、腹瀉(220 [46%])、高血壓(144 [30%])和食欲下降(127 [27%])。

        結論 在未經治療的晚期肝細胞癌中，侖伐替尼的總生存率並不遜色於索拉非尼。 侖伐替尼的安全性和耐受性與之前觀察到的一致。

        討論

        這是10年來第一個全球的III期臨床研究，證明新藥(侖伐替尼)和目前的標準治療(索拉非尼)在總體生存上顯示出非劣的治療效果。同時該研究中侖伐替尼顯示所有次要終點(包括：無進展生存期(PFS)，進展時間和客觀反應率ORR)在各個亞組，以及生活質量評估方麵具有顯著的臨床意義改善。

        該研究中接受索拉非尼治療的患者的中位總生存時間比以前III期研究要長，其原因是索拉非尼治療失敗後接受後續治療的比例很高。

        總之，本研究顯示，侖伐替尼與索拉非尼在總生存率方麵的非劣效性，以及無進展生存期，進展時間和客觀緩解率的具有統計學意義和臨床意義的改善。在該研究中，侖伐替尼和索拉非尼的安全性程度與這些藥物在肝細胞癌中已知的安全性相一致，沒有發現新的安全性問題。

        秦叔逵教授點評

        秦叔逵教授介紹：侖伐替尼是VEGF受體1-3、纖維母細胞生長因子受體1-4、血小板衍生生長因子受體α、RET和KIT的小分子抑製劑。其III期臨床研究REFLECT是一項全球、多中心、隨機對照臨床研究。該研究是與索拉非尼頭對頭比較的非劣效試驗，入組不可切除的肝細胞肝癌(uHCC)患者954例，其中中國大陸和港台地區患者近300例。在主要終點方麵，侖伐替尼組OS較索拉非尼組有延長趨勢(mOS：13.6個月vs. 12.3個月);在次要終點方麵，侖伐替尼組的中位無進展生存時間(mPFS：7.4個月 vs. 3.7個月)、中位疾病進展時間(mTTP：8.9個月vs. 3.7個月)、客觀有效率(ORR: 24% vs. 9%)則顯著優於索拉非尼組。

        秦教授指出：中國晚期肝癌研究走過很多彎路，該研究的成功不是偶然的，是在吸取了過去的許多經驗教訓的基礎上獲得的!在藥物設計方麵，侖伐替尼與索拉非尼都是抗血管生成劑，但侖伐替尼作用的靶點更集中、抑製作用更強;在試驗的設計、管理、執行以及試驗方案的把控方麵，也做得也非常好，這也是能取得成功的重要因素。

        秦教授特別指出，該研究的成功對於亞洲尤其是中國肝癌患者意義重大。中國晚期肝癌的生存期較歐美國家更短，且此前唯一的靶向藥物索拉非尼的臨床研究顯示，其對HBV相關肝癌的療效不佳，而在中國，因HBV感染引起的肝癌占總病例的90%以上，因此，中國晚期肝癌患者麵臨的臨床挑戰更為嚴峻。可喜的是，在侖伐替尼 III期臨床研究中，我們看到其對中國肝癌患者、HBV相關肝癌的有效性明顯優於索拉非尼，提示侖伐替尼更適合中國肝癌患者。“這是非常值得我們期待的”。

        原始出處：

        Masatoshi Kudo, Richard S Finn, Shukui Qin, et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.The Lancet. Feb 9, 2018.