9月27日，2017 CSCO年會的第一天，韓寶惠教授分享了安羅替尼Ⅲ期臨床研究ALTER-0303的結果，該研究獲得了主要終點OS及次要終點PFS的雙重獲益，且不良反應可控。此外，安羅替尼相關療效預測標誌物的數據也會在本次大會以及即將召開的WCLC陸續公布。鑒於其在晚期非小細胞肺癌三線治療中的有效性及安全性，原研新藥安羅替尼有望改寫肺癌三線治療沒有標準方案的尷尬局麵。

        9月27日下午，由Lancet Oncology、CSCO 和CMT聯合舉辦的中國研究精選報告專場在CSCO會場召開，邀請到著名腫瘤雜誌Lancet Oncology的主編和副主編。今天小編主要分享由韓寶惠教授帶來的ALTER-0303研究及部分療效預測標記物。

        NSCLC三線治療缺乏標準

        隨著精準醫療的發展，晚期NSCLC的一、二線治療已可顯著改善患者PFS，且多數患者在一、二線治療進展後體力狀態仍較好，治療意願強烈，但目前缺乏高級別循證醫學證據的隨機對照研究(RCT)數據支持的三線治療標準來滿足這部分患者的治療。如下：

        三線化療：臨床研究多為回顧性、小樣本的，證據級別不高。

        三線EGFR-TKIs：納入≥2線治療進展患者的INTEREST、ISEL和BR.21等研究，未根據驅動基因選擇患者臨床獲益有限。

        血管靶向藥物治療：索拉菲尼、舒尼替尼和尼達尼布等用於二線及以上治療時，臨床試驗數據顯示無論單藥還是聯合EGFR-TKIs，主要終點OS均未得到顯著提高。

        安羅替尼前期研究數據

        安羅替尼為多靶點抑製劑，主要作用靶點包括VEGFR1-3、PDGFRα&β、FGFR1-4、c-Kit。該藥最大亮點是針對腫瘤血管生成三條通路受體基因的抑製作用更強，例如對VEGFR2的半抑製濃度(IC50)是舒尼替尼的20倍，索拉菲尼的70倍。藥代動力學研究方麵，給藥後4 ~11個小時血藥濃度達峰，半衰期116±47小時。連續用藥兩周停一周的給藥模式可使血藥濃度穩定維持在治療窗之內，另外，安羅替尼是口服藥物，使用方便，可提高患者生活質量。

        安羅替尼三線及以上治療NSCLC的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心Ⅱ期臨床研究，結果顯示，安羅替尼組和安慰劑組中位PFS分別為4.8個和1.2個月(P<0.001)。DCR達到83.3%， ORR10.00%，且安全耐受性良好。另外，OS從6.3 個月延長至9.3個月，但因樣本量有限未得出顯著統計學差異。

        ALTER-0303研究

        ALTER-0303為隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究。納入31家中心439例患者。主要入組標準：18~75歲，ECOG評分0~1分，EGFR/ALK陰性且既往接受至少2種化療方案治療後進展，或EGFR/ALK陽性接受過靶向治療並再經過至少一次係統治療後進展。主要排除標準：SCLC，中央型、有空腔的鱗癌，咯血(>50ml/天)，有症狀未經控製的腦轉移。安羅替尼12mg/天，用兩周停一周方案，如不能耐受減量至10mg或8mg。主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS、ORR、DCR和QOL。

        該研究中，兩組患者基線特征均衡。安羅替尼將主要研究終點OS從6.3個月延長到9.63個月(HR 0.68，95% CI 0.54~0.87，P=0.0018)。兩組OS曲線見下圖。

        安羅替尼組和安慰劑組PFS分別為5.37個月 vs 1.40個月(HR 0.25，95% CI 0.19~0.31，P<0.01)。亞組分析PFS獲益與年齡、病理類型、EGFR突變狀態、轉移灶個數(≤3個或>3個)、吸煙狀態均無關。兩組PFS曲線見下圖。

        安羅替尼和安慰劑ORR分別為9.18%和0.7%(P<0.0001)，DCR分別為80.95%和37.06%(P<0.01)。兩組療效瀑布圖見下圖。

        安全性方麵，兩組治療相關不良事件(≥15%)有乏力46.26% vs 22.38%、厭食38.44% vs 20.98%、高血壓64.63% vs 13.99%、蛋白尿26.19% vs 13.29%、皮膚毒性43.2% vs 9.09%、TSH升高44.56% vs 4.20%、高甘油三脂血症38.78% vs 18.88%;最常見的≥3級治療相關AEs為高血壓13.27% vs 0%、皮膚毒性3.74% vs 0%、高甘油三脂血症2.38% vs 0、蛋白尿2.38% vs 0.70%。

        韓寶惠教授最後做了三條總結，1、安羅替尼三線治療晚期NSCLC顯著提高了PFS和OS;2、安羅替尼安全性高，沒有觀察到不可預期的不良反應;3、安羅替尼有望成為NSCLC三線標準治療。