SCLC約占肺癌的12-15%，盡管初治患者對化療和放療敏感，但很快複發，預後較差。廣泛期SCLC的標準一線治療方案為含鉑雙藥化療(依托泊苷聯合順鉑或卡鉑)。自1980s初確立這一標準方案後，SCLC的治療幾乎止步不前。探尋新的非化療治療方案，是變革SCLC治療現狀的重要策略。然而，目前尚未發現合適的靶向治療藥物。抗血管生成治療，目前已經在很多其他瘤種中顯示出卓越療效，能否改善SCLC的預後呢?

        血管內皮生長因子(VEGF)是最重要的促血管生成因子，參與病理性血管生成如腫瘤生成等。目前在很多瘤種中都監測到VEGF水平的升高，包括肺癌。在SCLC中也檢測到VEGF過表達，且與預後較差相關。因此，SCLC被認為是抗血管生成的重要試驗模型。貝伐珠單抗，人源化的靶向VEGF單抗，目前已獲批用於非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌、腎癌和卵巢癌。既往的II期研究，貝伐珠單抗用於SCLC初見成效，因此設計了這一隨機III期臨床研究，評估貝伐珠單抗聯合依托泊苷順鉑(EP)用於廣泛期SCLC一線治療。

        方法

        1.入組條件

        組織學或細胞學確認的廣泛期SCLC，既往未接受過係統性治療，年齡≥18歲，ECOG PS評分0-2分，預期生存時間>12周。有足夠的骨髓，肝腎功能。允許患者合並有無症狀或經治後的腦轉移。排除標準：SCLC和NSCLC混合型的組織學類型，既往有≥2度的咯血史，肺部空洞，手術治療，4周內嚴重創傷史，既往或目前合並其他惡性腫瘤等。

        2. 研究設計

        FARM6PMFJM是一個多中心，開放的隨機III期臨床研究，在意大利29個中心進行。患者1：1隨機分配至B組：順鉑(25mg/m2，d1-3)，依托泊苷(100mg/m2，d1-3)，聯合貝伐珠單抗(7.5mg/kg，d1)，每3周為一個周期或A組：相同劑量的EP方案。在順鉑有禁忌症或出現順鉑相關毒副作用時，可采用卡鉑替代順鉑。分層因素包括：研究中心，性別(男 vs. 女)，年齡(≤ vs. >65歲)，ECOG PS(0-1 vs. 2)。EP方案用藥直至患者進展，不可耐受的毒性或患者拒絕，最多用藥6個周期。在試驗組，貝伐珠單抗單藥可作為維持治療直至疾病進展，最多用藥18個周期。研究的主要終點為總生存(OS)，定義為隨機至患者死亡或最後隨訪日期(刪失數據)。次要研究終點包括：緩解率(RR)，無進展生存期(PFS)，定義為隨機至進展或患者死亡或最後記錄到患者疾病未進展日期。

        結果

        2009年11月至2015年10月，共205例患者參與隨機，204例患者納入意向性分析(ITT)人群：A組103例，B組101例，其中1例患者隨機2次。中位隨訪時間為34.9個月。A組和B組患者，男性比例分別為68%和68.3%;PS評分0-1分的比例分別為89.3%和94.1%，中位年齡位64歲(範圍：41-81歲)。6例患者在隨機分組後拒絕接受試驗藥物治療(A組1例，B組5例)。兩組中位的化療周期均為6個周期。B組中接受治療的96例患者，41例(42%)在完成6周期貝伐珠單抗聯合化療後，接受了貝伐珠單抗維持治療，其他55例患者未接受維持治療，原因如下：醫學決定(n=10)，疾病進展(n=20)，不良事件(n=13)，死亡(n=6)，患者拒絕(n=5)，其他原因(n=1)。貝伐珠單抗維持治療的中位治療周期為4(範圍：0-12周期)。共28例患者接受了預防性腦照射(PCI)：A組17例，B組11例。

        A組和B組3-5級不良事件(AE)發生率分別為62.1%和54.7%(P=0.291)，主要報道的AE為1-2級，A組和B組因AE中止治療的患者比例分別為6.8%和14.7%。兩組的血液學毒性無統計學差異;非血液學毒性，EP聯合貝伐珠單抗組高血壓的發生更常見(3-4級發生率：1% vs. 6.3%;P=0.057);兩組中均未報道3-4級或蛋白尿或出血。

        A組和B組的緩解率(RR)分別為55.3% vs. 58.4%(OR=1.13;95%CI，0.65-1.97;P=0.657);中位PFS為5.7m vs. 6.7m(HR=0.72;95%CI，0.54-0.97;P=0.03);中位OS為 8.9m vs. 9.8m(HR=0.78;95%CI，0.58-1.06;P=0.113);1年生存率分別為25%和37%。如下圖所示，對比了兩組的PFS和OS。

        圖2. 兩組的PFS和OS對比

        維持治療可以顯著降低死亡風險(OS，HR=0.60;95%CI：0.40-0.91;P=0.011)，對PFS的影響僅有邊緣統計學意義(HR=0.72;95%CI：0.48-1.07;P=0.095)。亞組分析結果提示，男性患者更有可能從貝伐珠單抗治療中獲得生存獲益(HR=0.55)，而女性患者接受貝伐珠單抗治療可能預後更差(HR=1.55，P=0.003)。亞組分析森林圖如下。

        圖3. 不同亞組對患者PFS和OS影響

        A組和B組可以接受PCI治療的潛在患者分別有42例和41例，但實際上接受PCI治療的患者，A組和B組分別有14例和8例。在調整患者的治療方案後，接受PCI治療可能帶來生存獲益(HR=0.53;95%CI，0.29-0.98;P=0.034)

        結論

        貝伐珠單抗聯合標準EP化療並不能顯著改善廣泛期SCLC的總生存。但本研究結果顯示，貝伐珠單抗聯合EP可以顯著提高PFS。研究提示，今後可以在廣泛期SCLC中探索其他的抗血管生成藥物，尤其是用於維持治療。

        討論和點評

        本研究是第一個隨機，前瞻性的III期臨床研究，評估貝伐珠單抗聯合標準含鉑雙藥化療用於廣泛期SCLC的療效。研究結果顯示，這一聯合方案是可行的，且患者耐受性好，顯著提高了患者的PFS，但未達到主要研究終點。有意思是，研究發現貝伐珠單抗維持治療與較好的預後相關。但這一結果可能存在選擇偏倚，隻有那些在誘導階段治療沒有進展的患者才有機會接受維持治療。本研究和既往其他抗血管生成藥物在SCLC中的研究結果相同，抗血管生成加入標準化療未能顯著改善患者的總生存。抗血管生成用於SCLC的最佳治療方式仍值得進一步探索(如僅用於維持治療等)。在過去10年中，眾多針對SCLC的臨床試驗均已失敗告終。未來，SCLC治療路在何方?免疫治療有可能成為新的機遇。

        原始出處：

        Tiseo M， Boni L， Ambrosio F， et al. Italian， Multicenter， Phase III， Randomized Study of Cisplatin Plus Etoposide With or Without Bevacizumab as First-Line Treatment in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer： The GOIRC-AIFA FARM6PMFJM Trial. J Clin Oncol 35：1281-1287， 2017