一名61歲女性因左腿腫脹和背痛急診就診，既往健康，3個月前出現左腿輕度腫脹，3天前出現後背、左腿和兩肋痛，左腿腫脹加重。無創傷、發熱、盜汗和體重減輕，既往患關節炎、哮喘、高膽固醇血症、高血壓和2型糖尿病，曾有結核皮試陽性、T1結腸癌切除史(未化療)、左乳腺癌切除史、腹腔鏡膽囊切除史和全子宮及雙側卵巢輸卵管切除史(良性疾病)。

        使用藥物包括二甲雙胍、氨苯喋啶/氫氯噻嗪、絡活喜、阿伐他汀、阿斯匹林、氯雷他啶和舒喘靈吸入劑，無過敏史、不吸煙、不飲酒、不使用違禁藥品。寡居，黑人血統，其父患阿爾茲海默病和糖尿病，其母患心髒病和乳腺癌，其姐患乳腺癌，其兄患高血壓、高膽固醇血症和冠狀動脈疾病，另有二個兄弟患糖尿病且不足70歲死亡，其子女和孫輩均健康。

        血壓150/77mm Hg，脈搏75次/分，體溫、呼吸和氧飽合度正常，腰椎旁壓痛，左小腿和踝部輕度非壓陷性水腫。血容積33.8%(36.0-46.0)，血紅蛋白113g/L(120-160)，二聚體2079 ng/ml(<500)，白細胞及分類、血小板、PT及INR、肝腎功及尿常規、電解質、血糖、球蛋白、肌酸肌酶同工酶和肌鈣蛋白I均正常。心電竇性節律，非特異性ST段和T波異常，非侵襲性檢查未見左腿深靜脈血栓。

        根據患者表現，按照肺栓塞流程行肺增強CT檢查，發現右頂葉一4.0cm軟組織影向側胸壁延伸(圖1A)，雙側腋下淋巴結增大，最大1.8 cm(圖1B)，雙側肺門淋巴結增大，最大1.0 cm，無縱膈淋巴結增大。CT還顯示一巨大後腹膜軟組織腫物並向雙腎延伸，右腎盂積水(圖1C)。

        3天後內科檢查血壓160/90mm Hg，脈搏80 次/分，BMI30.8，右腋下前方觸及一1.0cm腫大淋巴結。血容積、血紅蛋白、白細胞及分類穩定，網織紅細胞2.6%(0.5-2.5)，尿酸422 μmol/L(137-393)，血清鐵、總鐵結合力、鐵蛋白、乳酸脫氫酶、CEA正常，尿液細胞分析見反應性移行上皮細胞和中性粒細胞，未見惡性細胞。

        胸腹及盆腔CT見巨大淋巴結融合成團腫物，自腹腔動脈延伸到主動脈分叉下並延伸入盆腔，導致腎靜脈和下腔靜脈受壓，右腎盂積水，軟組織侵入左腎(圖1D)和小腸係膜(圖1E)並延盆腔側壁走行。肝脾正常。

        泌尿科和外科會診，推薦行後腹膜活檢，就診後2周患者報告左腿間斷水腫並伴輕度疼痛，活動後呼吸困難，左下腹中度不適和盜汗，體檢發現雙側胸大肌下均可觸及腫大淋巴結，左大腿和小腿水腫，無壓痛。重複CT檢查結果無顯著變化。血容積、血紅蛋白和白細胞穩定，電解質、乳酸脫氫酶、凝血檢查、肝腎功正常。

        圖1 初始CT表現

        圖A、B和C為胸部增強CT，圖A見右頂葉一軟組織影，圖B示雙側腋下淋巴結腫大，圖C見巨大後腹膜腫物，圖D和E為腹盆腔CT，圖D見後腹膜淋巴結腫大，腎血管受壓，右腎盂積水，左腎受累，圖E示腫大淋巴結延伸到主動脈分叉下並進入小腸係膜

        鑒別診斷

        1.全科醫師觀點

        患者全科醫師處就診時，考慮如下問題：是否存在與糖尿病、腎盂積水、二胛雙胍或造影劑相關的急性腎損傷?淋巴結腫大是穩定還是不斷增大?患者有結腸癌和結核皮試陽性病史，現在的臨床表現是否與此有關?當下最重要的問題是注意腎功能，行組織學診斷以便下一步診療。

        經胸腹和盆腔CT檢查後轉診患者至泌尿科，泌尿科醫師認為此時可不行支架治療，推薦4周後複查CT。將患者再次轉診至為其行結腸癌切除的外科醫師處，希望切除腋下淋巴結進一步診斷，但外科醫師未發現能活檢切除的淺表淋巴結，建議行後腹膜活檢。

        2.血液腫瘤科觀點

        這名61歲女性以左腿腫脹和背痛為主要表現，主要檢查結果是後腹膜巨大包塊伴腎盂積水，因此需要鑒別與淋巴結腫大和下肢水腫相關疾病。後腹膜淋巴結腫大的良性因素少見，包括結節病、Castleman病、後腹膜纖維化和反應性或感染性疾病。

        結節病典型表現是肺門和縱膈淋巴結腫大，後腹膜巨大腫物並不常見;Castleman病表現為孤立腹部或後腹膜腫物，但後腹膜腫物通常邊界清楚，而不是由淋巴結融合所致;後腹膜纖維化現在認為很多是屬於IgG4相關疾病，可產生背痛和腎盂積水，但如此之大少見。

        以巨大淋巴結為主要表現的惡性腫瘤包括軟組織肉瘤、卵巢癌、霍奇金巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。腹腔外淋巴結腫大可以排除肉瘤和卵巢癌;霍奇金巴瘤是可能的，患者可初起就表現為腹腔巨大腫物。

        非霍奇金淋巴瘤在美國是第六大常見腫瘤，2016年診斷72，000例，WHO最新分類中成熟B細胞腫瘤51種，成熟T細胞腫瘤28種，不同地區發病頻率變化較大。伯基特淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤可導致腹腔巨大包塊。此病例包塊巨大、但乳酸脫氫酶正常，伯基特淋巴瘤可能性很小，彌漫大B細胞淋巴瘤可能性也不大，缺少全身症狀以及病程發展較慢使得侵襲性淋巴瘤的可能性很小。

        惰性淋巴瘤可能性存在，如小淋巴細胞淋巴瘤或濾泡淋巴瘤。小淋巴細胞淋巴瘤與慢性淋巴細胞白血病相關，該患無外周血淋巴細胞增生;小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病可導致巨脾，很少在無脾大情況下單獨出現巨大後腹膜淋巴結腫大。

        濾泡淋巴瘤是繼小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病和彌漫大B細胞淋巴瘤之後，第三常見非霍奇金淋巴瘤，發生風險包括年齡，女性略多於男性，美國濾泡淋巴瘤風險因種族而不同，白人風險最高。患者多表現為緩慢生長、無症狀淋巴結腫大。該患首先考慮惰性淋巴瘤，濾泡淋巴瘤可能性大;其次考慮彌漫大B細胞淋巴瘤。行圖像引導粗針活檢，結果為惰性淋巴瘤，濾泡淋巴瘤可能性大。

        病理討論

        活檢標本較小，呈致密模糊的結節性浸潤，浸潤細胞為小的不規則淋巴細胞，既有中心細胞，也包括少許圓核和核仁明顯的較大中心母細胞，有纖維化分隔並延伸至脂肪組織(圖2A和2B)。免疫組化顯示大部分細胞是CD20+B細胞(圖2C)，同時表達BCL6、CD10和BCL2(圖2C和2D)，Ki-67不足10%(圖2F)，散在CD3+ T細胞和局部CD21+濾泡樹突細胞網。流式細胞學檢查顯示一群CD20+CD19+B細胞，伴CD10弱表達，無CD5表達，表達kappa輕鏈，FISH檢測IgH–BCL2的t(14;18)(q32;q21)重排(圖2F)。綜合上述結果診斷低級別濾泡淋巴瘤(1-2級)。

        濾泡淋巴瘤是生發中心B細胞腫瘤，其分級主要根據大的中心母細胞比例確定，1-2級特征是每高倍視野存在0-15個中心母細胞，臨床經過惰性，而3級則每高倍視野超過15個中心母細胞，臨床經過侵襲，與彌漫大B細胞淋巴瘤相似。多數濾泡淋巴瘤表達CD10和BCL6，85%低級別濾泡淋巴瘤存在BCL2基因重排和BCL2蛋白過表達。粗針活檢後該患又行肺損害細針活檢，仍為1-2級濾泡淋巴瘤。濾泡淋巴瘤診斷時常廣泛累及多個淋巴結，結外肺累及10-20%。

        治療討論

        1. 放療科觀點

        研究顯示受累區域根治劑量為24Gy時，I或II期疾病的局部控製率77%，但對該患局部根治性劑量不適合，因其為進展期。大部分濾泡淋巴瘤為III或IV期，此時多推薦觀察，無證據顯示立即治療能改善OS，隻有滿足治療標準時才治療，很多患者長時間無疾病進展，小部分患者甚至自然緩解。

        該患腎盂積水、後腹膜大包塊，需要治療，姑息放療是一個選擇。一項研究中對受累區域采用4 Gy放療，總反應率92%，61%獲完全緩解，而且治療反應持久，部分緩解患者的疾病進展時間為25個月，完全緩解者為42月。如此低的放療劑量副作用很少，如果複發可重新治療，該患疾病廣泛，應當立即進行全身治療。

        2. 腫瘤內科觀點

        多數醫院將3級濾泡淋巴瘤按照侵襲性淋巴瘤治療，該患為1-2級淋巴瘤，因此應按照低級別淋巴瘤處理。對初始分期I或II期者，在行放療前應行PET-CT及骨髓活檢，該患為IV期，CT診斷即可。幾項研究顯示無症狀進展期疾病立即治療和觀察，二者OS無差別，該例腹腔巨大淋巴結、腎盂積水、左腿腫脹，需要治療。

        以往濾泡淋巴瘤采用多藥化療，利妥昔單抗使用後，免疫化療成為標準治療。多個隨機研究顯示在CHOP或CVP方案上加用利妥昔單抗可提高OS。近期有研究顯示利妥昔單抗+苯達莫司汀可獲更長無進展生存和更高治療反應率，不過當時這些數據尚未公布。

        該患給予R-CVP治療，可減少毒性並避免因蒽環類藥物引起的脫發，共6周期，獲得緩解(圖3A)。不過3月後，隨訪顯示肺頂葉淋巴結增大。濾泡淋巴瘤有轉化為高級別淋巴瘤風險，如果患者治療反應不一致或快速複發，有必要再次活檢，肺結節再次活檢證實仍為1-2級濾泡淋巴瘤。複發濾泡淋巴瘤的治療與初始診斷時的治療一致，無症狀者可以觀察。

        圖3 CT隨訪結果 圖A箭頭所示後腹膜腫物完全緩解，圖B箭頭為大腿的皮下結節

        觀察6個月後出現腹部淋巴結腫大進展，再接受6周期R-CHOP，根據PET–CT結果顯示完全緩解。第二次緩解的功能性圖像的預後作用仍不清楚，但有數據顯示第一次緩解的PET結果與較長的無進展生存和OS相關。患者接受利妥昔單抗維持治療共2年，有研究顯示維持治療與進展後再治療獲益相似，隻有一項研究顯示維持治療增加OS。

        維持治療後緩解15個月，疾病再次複發，多發皮下結節(圖3B)，活檢顯示仍為1-2級濾泡淋巴瘤，患者參加臨床研究，接受口服氯法拉濱治療，獲部分緩解，因髖關節置換術而退出試驗。6個月後再次複發，仍為多個皮下結節，利妥昔單抗+苯達莫司汀治療，獲完全緩解。因該患疾病總是複發，故轉診至幹細胞移植中心。

        3. 造血幹細胞移植

        自體和異體移植在濾泡淋巴瘤治療中都有一席之地，移植時間因有效新藥的使用和移植要求不斷改善以及減低強度的預處理而不斷變化。自體造血幹細胞移植的原則是化療或放療劑量不斷增加以對抗腫瘤細胞對標準劑量治療的拮抗，因此更準確的說自體造血幹細胞移植是高劑量化療聯合造血幹細胞前體恢複造血功能。

        以往研究顯示第一次緩解的濾泡淋巴瘤接受自體造血幹細胞移植並無生存獲益，但對複發病例，就象該例患者，自體移植可獲持續緩解，回顧性分析顯示自體移植雖有獲益，但與現代免疫化療的比較缺少前瞻性研究。總之自體造血幹細胞移植可用於緩解不足12個月、組織學轉化或複發的3級疾病。

        異基因造血幹細胞移植在複發濾泡淋巴瘤中的應用正在增加，與自體移植相反，異體移植的作用主要在於免疫驅動移植物抗淋巴瘤作用，雖然複發率明顯低於自體移植，但移植相關副反應和死亡率明顯增加。減低劑量預處理能減少毒性作用，長期疾病控製率也很好，現在已成為我中心濾泡淋巴瘤異體移植的標準治療。但異基因移植並不是一件簡單的事，需要與患者討論風險和治療目標。

        是否能夠治愈是最常被涉及的問題，每個患者對治愈的定義是不同的。對自體移植來說，是否高劑量化療能真正治愈是有爭議的，以往研究顯示25-40%患者可獲10年無進展生存，而異體移植可獲得無複發持續緩解，40-60%複發濾泡淋巴瘤患者可獲得治愈。

        對該患來說，移植是用作鞏固強化治療，應仔細評估每種方法的風險和獲益。HLA配型顯示患者和其兄弟全相合，因此擬行減低強度預處理的異基因造血幹細胞移植，但患者兄弟的進一步醫學檢查不合格，亦未找到匹配無關供者，因此決定行高劑量化療聯合自體造血幹細胞移植。

        經白消安、環磷酰胺和足葉乙甙預處理後，成功植入並恢複。移植後18個月發生腦缺血，並有癲癇表現，持續使用抗凝藥治療至今。不久前患者71歲時與家人共同出遊。現患者已移植後5年，仍處於緩解狀態。

        患者最終診斷為濾泡淋巴瘤(1-2級，IV期)。

        原始出處：

        Ephraim P. Hochberg，et al.Case 11-2017 — A 61-Year-Old Woman with Leg Swelling， Back Pain， and Hydronephrosis.NEJM.