隨著科學研究的發展，免疫治療的使用範圍越來越廣，但是有些“頑固分子”的治療響應率還是不盡如人意。化療作為傳統的重量級療法，一直與免疫治療不和，主要原因在於，化療會破壞人體免疫係統，科學家怕化療不但不幫忙，反而添亂。所以免疫治療如何與化療結合一直是個棘手的大問題。

        膠質母細胞瘤(GBM)就是我們上麵說的“頑固分子”之一。它對放療的敏感度不高，對化療的呢，也需要多種藥物、大劑量的衝擊，才能取得較好的效果，但是大劑量的化療藥物所帶來的不良影響想必大家也都猜得到。而免疫療法雖然能將患者的生存率從一年多提高到五年，但是顯然大家還希望有更多的突破，於是就有研究人員盯上了“化療+免疫治療”這個聯合療法。(下方圖片小高能)

        等等，不是說化療會添亂嗎?怎麼結合呢?這個問題，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員們是這樣想的，既然全身化療對免疫係統傷害比較大，那局部化療會不會好點兒?於是他們做了一係列的研究，結果證明，這個結合不但沒有讓化療拖後腿，還讓存活率得到了提高呢[1]!

        《科學 轉化醫學》雜誌將他們的研究成果作為封麵文章發表了。研究的通訊作者，約翰霍普金斯大學醫學院腦腫瘤免疫治療中心主任，Michael Lim教授認為，雖然他們的成果隻在小鼠體內得到了驗證，但是，全身化療會削弱免疫係統是客觀存在的問題，因此患者需要“一個可選擇的替代”。

        《科學 轉化醫學》封麵~科學與藝術的結合~

        左側打著吊瓶的全身化療，“無差別攻擊”，不但殺滅了腫瘤細胞，也殺死了T細胞

        研究人員假設局部化療相比全身化療能夠降低化療引起的免疫抑製，並且增強抗腫瘤免疫反應。為了驗證這個假設，他們在小鼠體內進行了一係列的實驗。

        首先，研究人員給GBM小鼠使用了200mg/kg劑量的PD-1抗體藥物，然後將它們分成兩組。大約兩周後，再對兩組小鼠分別進行化療。對於全身化療(SC)的小鼠，研究人員使用腹部注射的方式給藥，每周注射三次，而對於局部化療(LC)的小鼠，則是將覆有藥物的晶片放入腦中，讓藥物可以持續釋放一周的時間。兩組小鼠所用的都是臨床上常用的藥物卡莫司汀。

        在化療也進行了兩周後，研究人員從小鼠的淋巴腺、腦、骨髓中抽取了血樣，對T細胞的數量進行了統計，這是衡量免疫係統完整性的一個重要指標。結果顯示，SC組小鼠的T細胞數量明顯較低，僅為LC組的1/3!研究人員說，這與臨床上接受全身化療的患者的情況是相符的。接下來，研究人員又比較了不同治療方法下小鼠的存活率。在治療結束後的100天LC組小鼠約有80%存活，而SC組為50%，單獨使用PD-1免疫治療組則隻有40%多。

        對於這些存活下來的“幸運兒”，研究人員們“又放了個大招”——給它們的大腦中植入了更多的腫瘤。讓人感到可惜的是，SC組小鼠沒有搞定“麵目熟悉的新入侵者”，幸存者全部陣亡，但LC組小鼠的表現卻讓人感到驚喜，它們的免疫係統“識別出了”腫瘤並進行了“清除”，於是這組小鼠順利地活了下來!這說明，局部化療很好地解決了免疫係統受損的問題，保存了“免疫記憶”。而且，卡莫司汀並不是孤例，研究人員用另一種化療藥物，替莫唑胺也做了同樣的實驗，結果與卡莫司汀是一致的。

        我們知道，在治病的時候，有些藥物的服用順序可能也會影響治療效果。那麼這個聯合療法也需要注意這一點嗎?為了結果更準確，研究人員就將治療順序進行了調換，先進行化療，再進行免疫治療，想看看順序顛倒會不會影響治療結果。答案是不會，接受反向順序治療小鼠的生存時間和存活率與正向順序的相差無幾。研究人員認為，他們的一係列研究證明了，用局部化療代替全身化療能夠優化“化療+免疫治療”這一聯合療法。

        目前，針對膠質母細胞瘤，有大量的免疫療法研究正在開展。而如果Lim教授的研究成果在臨床患者體內也有同樣結果的話，顯然會對免疫療法的臨床試驗和治療策略產生直接的影響。除了腦瘤以外，是否其他的腫瘤也可以用這種聯合療法進行治療呢?我想Lim教授也一定有過這樣的想法，他將局部化療+免疫治療這一概念申請了專利[2]，奇點糕也希望早日有臨床癌症患者受益於這種聯合療法。

參考文獻

        [1] Mathios D， Kim J E， Mangraviti A， et al. Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM[J]. Science Translational Medicine， 2016， 8(370)： 370ra180-370ra180.

        [2] http：//www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/direct_to_brain_chemo_better_than_systemic_drugs_when_immunotherapy