精準醫學及其意義

        首先精準醫學是理念的革命，其利用多組學的信息及移動醫療信息交流，通過大數據分析和數據庫運算，最終達到精準醫學的目的。根本上降低以群體為診療對象的傳統醫學中的錯誤診斷、錯誤治療 或過度治療，為患者提供更加精準的診療服務，從總體上降低全社會的醫療成本。

        乳腺癌精準醫學的國外經驗--- TCGA

        乳腺癌精準醫學的國外經驗為國內精準醫學的發展提供借鑒， 以TCGA為例，在前驅期針對膠質細胞癌及軟巢癌，其建立了良好的科學合作模式，發展了有效可行的執行方案，實施數據公開及共享模式。在2010-2014年發展期間，增加了25-35種腫瘤類型，增強了樣本收集及處理質控，建立基因數據分析中心，發表係列標誌性論文，完成10000例樣本測，並於2015-2016完成罕見腫瘤項目的分析。

        邵教授指出，“分類而治”極大地改善了乳腺癌患者的預後，那麼，在精準醫學時代如何進一步提高乳腺癌治療的療效呢?

        乳腺癌分型而治的基礎是基於雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及HER2的IHC結果分型，分為4大型，分別是TNBC、HER2+、LuminalB、LuminalA。針對精準醫學時代下三類乳腺癌的精準治療做出以下概括：

        1、腔麵型乳腺癌

        腔麵型乳腺癌包括LuminalB、LuminalA兩種分型，占全部乳腺癌的60-70%，內分泌治療顯著改善預後。目前內分泌的手段主要有(1)選用選擇性雌激素受體調劑(SERM)，如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬;(2)選用選擇性雌激素受體下調劑(SERD),如氟維司群;(3)卵巢去勢，如LHRH類似物、手術;(4)其他：如雄激素、雌激素、與激素等。但仍有30%的腔麵型乳腺癌在內分泌治療後出現複發轉移。

        以內分泌治療耐藥乳腺癌富集ESR1突變為例，內分泌治療耐藥的轉移灶中ESR1高頻突變時，突變ERɑ蛋白依舊可結合高劑量氟維司群等SERO，因此使用高劑量氟維司群並開發特異性更強的高效抗雌激素藥物。

        2、HER2+乳腺癌

        HER2+乳腺癌包括LuminalB、HER2+兩種分型，占全部乳腺癌的25%，抗HER2靶向治療顯著改善預後。HER2擴增提示患者疾病進展風險高以及預後不良，目前FDA批準用於臨床的抗HER2靶向治療包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗和TDM1等藥物，約50%的患者對抗HER2靶向治療原發性或繼發性耐藥。

        以PI3K/mTOR通路與曲妥珠治療耐藥為例，PI3K/mTOR通路與曲妥珠治療耐藥密切相關，下調PTEN表達可導致曲妥珠治療耐藥，並與較差的預後相關;PIK3CA突變可導致曲妥珠治療耐藥;在大規模人群及細胞係中，均驗證PTEN缺失及PI3KCA突變與曲妥珠耐藥相關，PI3K/mTOR通路抑製劑能改善抗HER2治療耐藥。

        BOLERO-3臨床試驗：HER2陽性曲妥珠治療耐藥患者(使用過紫杉類藥物)，依維莫司+曲妥珠+長春瑞濱vs曲妥珠+長春瑞濱，依維莫司能夠顯著延長患者的PFS。BOLERO-1臨床試驗：HER2陽性局部進展期乳腺癌，依維莫司+曲妥珠+紫杉vs曲妥珠+紫杉，激素受體陰性人群，治療組延長7.2個月。

        因此聯合BOLERO-1/3試驗分析提示PI3K通路激活與依維莫司治療獲益顯著相關。

        3、三陰性乳腺癌

        三陰性乳腺癌分型為TNBC，占全部乳腺癌的15-20%，化療是唯一的係統治療。

        由此，精準乳腺癌治療可以根據乳腺癌異質性與分子分型，如利用全轉錄組芯片對165例TNBC癌組織進行檢測，獲取TNBC轉錄組圖譜，並建立分子分型。並構建預後預測模型：共有5個RNA納入模型的構建，包括3個mRNA和2個lncRNA，3個mRNA，2個為癌中高表達、1個為癌中低表達，2個lncRNA均為癌中高表達。進行模型效用評價：Time-dependentROC曲線分析兩模型對於2年RFS預測的準確性,mRNA-lncRNA聯合模型較之經典臨床病理學指標提高了預測2年RFS的準確性。該模型還可用於預測紫杉化療療效：通過交互作用分析，聯合模型的預後作用依賴於患者有無接受紫杉化療，即mRNA-lncRNA聯合模型可以有效預測紫杉化療的療效。

        由此複旦難治性乳腺癌精準醫學架構以構建完善，通過臨床決策係統(CDS)、數據庫(多組學數據、臨床隨訪信息等)、知識庫(臨床治療指南、RCT等臨床實驗數據等)三者之間實現理論研究與實踐應用的銜接，更好地實現乳腺癌的精準治療。

        邵教授還指出，基於複旦大學乳腺癌的優勢學科，建立中國人群乳腺癌的多組學大數據，以及基於此平台的精準醫療診斷平台。初期具體的研究策略包括建立大規模中國難治性乳腺癌研究人群、繪製中國人群難治性乳腺癌多組學全景圖、篩選難治性乳腺癌耐藥及預後相關的關鍵分子、高通量功能篩選平台注釋突變，並在臨床人群中進行驗證、建立難治性乳腺癌臨床治療決策係統。

        我們期待精準醫學時代下，乳腺癌的精準治療研究給人類健康帶來福音。