2015年5月，《美國醫學會雜誌·外科學》(JAMA Sug)報道了美國一項關於年輕結直腸癌(CRC)患者診治與預後相關性的研究，研究顯示，罹患CRC的年輕成人，在所有分期均接受了顯著更多的術後全身化療，但與接受較少治療的老年對照者相比，這些年輕患者所獲得的校正後生存益處甚微。

        掌握：年輕CRC發病特點

        隨著經濟發展和生活水平提高，我國居民人口呈現老齡化，飲食中熱量攝入增多、肉製品攝入增多，纖維素攝入減少，這些可能是導致我國尤其是東部沿海區域CRC發病率逐步上升的主要原因。

        通常認為CRC是一種老年性疾病，其中位發病年齡在歐美接近70歲，我國中位發病年齡約60歲。85%的CRC都發生在55歲之後，小於40歲發生CRC的風險是1:1200，大於70歲則為1:25。在我國，CRC總體發病率升高的同時，年輕患者比例也在提高，在美國，通常將15~39歲患者視為年輕患者，也有研究年齡上限為49歲，這部分CRC患者約占全部患者的10%。

        根據陳萬青教授報道，中國2009年<40歲的CRC發病率為11.46/10萬，而所有年齡發病率為29.44/10萬。筆者所在中心1985~2012年間有隨訪記錄的2080例Ⅰ期~Ⅲ期CRC患者中，<40歲患者166例，占7.98%。南方醫院1974~1999年連續收治有完整記錄的CRC患者1370例中，<40歲患者309例，占22.3%。由於我國人口眾多，CRC發病率持續上升，發病年齡年輕化，因此未來年輕CRC患者將越來越多，需要予以重視。

        在美國，CRC總體發病率已經在逐年下降，但是年輕CRC發病率卻在上升。根據美國監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫信息，20~40歲結腸癌的發病率是2.1/10萬，直腸癌發病率是1.4/10萬，從1973年到1999年，年輕結腸癌發病率提高了17%，年輕直腸癌發病率提高了75%。美國大部分年輕CRC是散發性，隻有16%的患者有炎症性腸病、家族性腺瘤性息肉病或林奇(Lynch)綜合征，22%有CRC家族史。

        年輕CRC更多見於左半結腸，有研究報道<50歲CRC患者中，22%位於升結腸，11%位於橫結腸，13%位於降結腸，54%位於乙狀結腸和直腸。由於患者和醫生的輕視，年輕患者常常延誤診斷達6個月之久，導致Ⅲ期和Ⅳ期患者構成比高於老年患者。一項研究對比20~40歲年輕患者和60~80歲老年患者的分期構成情況，Ⅰ期構成比為10.6%比18.6%、Ⅱ期23.0%比29.0%，Ⅲ期31.5%比22.8%和Ⅳ期24.5%比17.3%。

        了解：年輕CRC診治現狀

        筆者近年來也接診了很多20~30歲的CRC患者，甚至有18歲的CRC患者。在各種場合的病例討論中，我們也發現臨床醫生在決策這些年輕患者術後輔助化療時會更加謹慎。我們常常考慮，年輕CRC患者預後差，會更傾向建議患者接受輔助化療，即使是很多患者並無淋巴結轉移或明顯高危因素。其實，目前我們並不很清楚這些臨床分期較早的年輕患者是否會從輔助化療中獲益。

        國外情況類似，由於總體上年輕患者中、高分期的構成比高，造成了醫生先入為主地認為年輕患者預後差，應該接受更多和更強烈的輔助化療。一項SEER數據庫研究對比了1334例20~40歲的年輕CRC患者和46457例60~80歲的老年患者的5年疾病特異生存率。雖然年輕患者高分期更多，低分化更多，但是其預後與老年患者相似甚至更好。例如，年輕患者與老年患者的5年疾病特異性生存率相比，Ⅰ期是93.3%比94.9%(P>0.05)，Ⅱ期是88.6%比82.7%(P=0.01)，Ⅲ期是58.9%比57.2%(P>0.05)，Ⅳ期是18.1%比6.2%(P<0.001)。

        因此，雖然總體上年輕患者預後差，但是匹配分期後，預後與老年患者相似甚至更好，因此我們不應該高估年輕患者的風險。

        思考：研究結果分析

        克諾爾茲(Kneuertz)等這項研究報道了2003~2005年間全美醫院接受手術和輔助化療的患者，其中18~49歲患者13102例，對照組65~75歲共37007例。研究發現，61.8%的年輕患者就診時為Ⅲ期或Ⅳ期，確定診斷時的分期明顯晚於對照組。經過患者相關和腫瘤相關因子的校正，發現年輕患者比老年患者更多地接受了術後的係統性化療，尤其是多藥聯合化療;並且Kneuertz的研究還顯示，年輕患者接受的更高強度的術後治療並沒有與他們的生存獲益成正比。在僅接受手術治療的患者中，與老年患者相比，經校正後的相對風險在Ⅰ期、低危Ⅱ期、高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期年輕患者中分別為0.49、0.60、0.80、0.64和0.64;而在術後加用輔助化療的情況下，與老年患者相比，經校正後的相對風險在低危Ⅱ期、高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期年輕患者中分別為1.03、0.85、0.89和0.84。這些數據說明，與老年患者相比，更強烈的輔助化療並沒有給年輕患者帶來更多的生存率提高，適得其反，年輕患者和年老患者在術後加用輔助化療後，相對風險的差距在縮小，尤其是Ⅱ期患者幾乎沒能從輔助化療中獲益。庫阿(Quah)等也有類似報道，在臨床和病理特征相似的Ⅱ期<40歲和>40歲患者中，接受輔助治療比例分別是39%和14%。可見，實際臨床工作中，年輕CRC患者接受了更多輔助化療。

        明確：年輕CRC診治需求

        年輕CRC生物學表型與老年患者有較大不同。年輕患者有更多微衛星高度不穩定表型(MSI-H)。一項607例患者的分析發現，<50歲患者MSI-H比例較>50歲患者高17%。通常，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期CRC患者MSI-H的比例為22.0%、12.0%和3.5%，而年輕CRC患者MSI-H表型比例高達46%~73%。大多數年輕患者MSI-H表型是散發突變或錯配修複基因啟動子甲基化造成的，並不是胚係突變。

        相同分期的年輕CRC患者預後與老年患者相似甚至更好，可能與高比例MSI-H表型有關。但是，組織學類型為黏液腺癌、低分化和印戒細胞癌的年輕CRC預後很差。其中，黏液腺癌在<30歲患者中較常見，且其發病率隨年齡的下降而增加。一項來自SEER數據庫中<40歲的1736患者的分析發現，黏液腺癌和低分化腺癌比例分別為21%和27%，而>40歲患者分別為12%和15%，尚不清楚分子機製。

        由於年輕CRC患者更多地表現MSI-H表型，或許這能部分解釋很多年輕患者不能從輔助化療中獲益。來自ACCENT數據庫的一項研究分析了年輕CRC患者接受輔助化療的獲益。該數據庫涵蓋24項Ⅲ期隨機對照研究共33574例患者，其中5817例(17.3%)患者<50歲，1758例(5.2%)患者<40歲，299例(0.9%)患者<30歲;68%的患者為Ⅲ期;年輕患者和老年患者的無複發生存(RFS)率相似;<40歲和>40歲患者5年RFS分別是68.4%和66.8%(HR=1.02，95%CI0.94~1.11)。由於合並症少，年輕患者無病生存(DFS)率和總生存(OS)率都高於老年患者。同時，研究發現年輕人和老年人對輔助化療耐受相似，並不優於老年患者。但其不良反應表現不同，年輕人Ⅲ度以上白細胞減少和口腔黏膜炎較少，惡心嘔吐更多，需要更強烈的止吐支持。

        此外，與年老患者相比，給予年輕患者進行化療須警惕藥物對生育能力的影響。5-氟尿嘧啶可引起男性暫時性精子減少，並有較低的風險導致女性閉經;奧沙利鉑對生育能力影響不清楚，臨床前研究提示，奧沙利鉑對性腺可能有中等毒性，但是長期毒性不明。一項小型研究報道，隨著年齡從18歲到40歲，接受化療後女性不孕率從15%上升到30%。因此，對於育齡期年輕患者，給予輔助化療前應額外充分評估對生育能力的潛在影響。

        ■總結

        綜上所述，由於年輕CRC患者往往診斷時的病期更晚，導致臨床醫生高估了其預後風險進而會更多地建議患者接受輔助化療。但是目前數據顯示，相同分期的年輕CRC患者預後並不比老年患者差，我們不應想當然地、僅僅因為患者年輕，而超越循證醫學證據給予早期年輕CRC患者進行輔助化療，這是過度治療。當然，由於年輕CRC臨床、病理和分子表型不同於常見老年CRC，目前對此尚缺乏足夠認識，需要進一步研究。未來，應該綜合考慮年輕患者的病期、病理類型和分子分型等信息評估其預後風險，實施精準的輔助化療。